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1.对于疑似晚期前列腺癌且没有组织学确诊的患者，临床医生应在临床可行的情况下从原发肿瘤或转移部位进行组织学诊断。(临床原则) 如果需要的话，临床体征和症状提示晚期前列腺癌的患者应在诊断当时和诊断之后进行活检以获得组织学确认。尽管对转移瘤的活检可能是最佳时，但对原发瘤的活检可能是唯一可行的。虽然临床表现通常与诊断一致，但是后续治疗可能强烈依赖于肿瘤的组织学和分子特征。例如，聚(adp -核糖)聚合酶(PARP)抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂分别需要识别导致不稳定的DNA修复基因突变和错配修复(MMR)基因缺陷的序列。 此外，活检可显示神经内分泌差异化的证据。未来几年将开发出依赖于生物标志物的其他治疗方法。标准ADT治疗后，获得组织的机会可能会延迟或丧失。这个建议的前提是病人的安全永远是第一位的，如果病人不能忍受活组织检查或者没有取得组织，治疗可以在没有组织学确认的情况下进行。病人的临床情况改善后，再进行活检。 2.临床医生应根据预期寿命、合并症、偏好和肿瘤特征，讨论晚期前列腺癌患者的治疗选择。在可行的情况下，病人护理应结合多学科方法。(临床原则) 前列腺癌患者经常存在可能影响预期寿命和耐受前列腺癌治疗能力的合并症情况。 此外，在制定管理建议时，必须仔细考虑病人的个人护理目标。对于老年患者或有多种并发症的患者，正规的老年医学或医学评估可以帮助临床医生制定管理建议。 在专家组的判断中，对于这些复杂问题的相关信息最好由一些前列腺癌专家(如泌尿科、肿瘤内科、缓和医学、放射肿瘤科)和晚期前列腺癌患者的主要护理人员共同参与。 3.临床医生应对晚期前列腺癌患者的疼痛控制或其他症状给予支持治疗，并鼓励参与专业或社区包括患者倡导团体的活动。(临床原则) 虽然转移性疾病患者的治疗重点是提高生存率，但患者及其家属对患者症状和生活质量的管理非常关切。因此，治疗晚期疾病患者的医生应该控制疼痛、尿路症状、性功能以及治疗的副作用等症状。此外，医疗服务提供者应该利用社区资源，如个人和网络支持团体、缓和治疗专业人员和精神健康专业人员，他们可以提供额外的支持和改善生活质量。 局部治疗方案后无转移性疾病的生化复发 预后 4.临床医生应告知用尽局部治疗后PSA复发的患者发生转移性疾病的风险，并对这些患者进行一系列PSA测定和临床评估。临床医生可以考虑基于总体PSA和PSA动力学的放射学评估。(临床原则) 在激素敏感的情况下，PSA的复发几乎总是先于临床发现的转移。然而，由于某些癌症的惰性特性，并不是所有经过初步治疗的PSA复发的患者都注定要经历临床复发或癌症相关死亡。根治性前列腺切除术后或放疗后PSA复发的发生率取决于临床和病理危险因素，如肿瘤分级、分期和治疗前PSA水平。 一项系统回顾和荟萃分析表明，PSA复发的许多危险因素(分级、分期和治疗前PSA水平)也是临床复发患者的预后因素。此外，PSA复发时间和PSA倍增时间也与随后的转移风险、前列腺癌相关死亡和任何原因的死亡有关。该系统综述的作者提出基于文献中可用的最可靠的危险因素对患者的转移风险进行分类。对于根治性前列腺切除术后PSA复发的患者，国际泌尿病理学会(ISUP)分级 4/5 级(Gleason≥8)或PSADT≤1年被认为是发生转移和死亡的高危因素。对于前列腺放疗后PSA复发的患者，活检ISUP分级4/5组(Gleason≥8)和/或≤18个月至PSA失效的患者风险最高。不符合上述标准之一的患者被认为发生临床转移的风险较低。 提出的危险分层最近被应用于欧洲一组接受根治性前列腺切除术的患者。在这项分析中，低风险组的5年估计转移率为97.5% (95%CI 95.8 - 99.1%)，高危组的5年估计转移率为86.7% (95%CI 83.4 - 90.1%)。不幸的是，鉴别的准确性仅为67%预测转移和69%预测前列腺癌相关死亡。因此，还需要做更多的工作来改善PSA复发患者的预后，而提出的风险层次尚未在一个接受初级放疗的队列中得到验证。 尽管风险评估有局限性，但很明显有几个因素可以预测未来的复发，因此应该向患者提供这些信息。由于PSA动力学影响临床复发的风险，对局部治疗后PSA复发的患者进行一系列PSA测量和评估是必要的。 5.对于局部治疗无效后PSA复发且转移风险较高的患者(如PSADT 尽管这一领域仍在不断发展，目前，CT或MRI横断面成像与99mtc -亚甲基二膦酸盐骨显像仍是治疗后生化复发的标准成像方法。使用这些方法的基本原理与目前mHSPC的标准护理(SOC)系统治疗是基于这种传统的成像方法而不是先进的/分子成像(如CHAARTED, STAMPEDE, LATITUDE)有关。然而，值得注意的是，这些方法在早期PSA复发时很少能检测到转移(例如，PSA< 5ng /mL)。例如，Kane和同事报告说，在一个生化复发队列中，只有14%的患者CT扫描呈阳性，9.4%的骨扫描呈阳性，这些患者通常具有较高的PSA和/或快速的PSA动力学。只有4.5%的PSA 6.对于局部治疗失败后PSA复发的患者，临床医⽣可以利⽤新型PET-CT扫描（例如，氟昔洛韦、胆碱、PSMA）替代常规影像检查或替代常规影像阴性的情况。（专家意见） 在检测前列腺PSA值低时（ PSMA是在超过90％的前列腺癌中⾼度过表达的跨膜蛋⽩。68Ga-PSMA-11是放射性标记的与PSMA结合的⼩分⼦受体。它具有很⾼的特异性和敏感性，并且在结节检测⽅⾯优于标准的CT和MRI和⾻转移。在最近的一项前瞻性研究中，对前列腺切除术和PSA仍低于2.0ng / mL，PSMA-PET检测到隐匿性的转移显著地多与⽐氟西氯⼄烯-PET，⽐值⽐超过4。与18F-flucloclovine 不同，68Ga-PSMA-11尚未获得美国FDA的批准。由于存在18F-DCFPyl，⽬前调查中。其他PET试剂，例如11C-胆碱已获得FDA批准，但对转移性疾病灵敏度和特异性较低，不再常规⽤于前列腺癌。此外，半衰期较短的11 C-胆碱需要现场制造，因此对于⼤多数中⼼来说是不切实际的。 虽然先进的影像学检查可以增强对转移性病灶的检测，但其对患者和OS的影响尚未得到充分证明。现在还不清楚可以通过早期发现复发来获得什么。在有计划的补救性放疗或补救性淋巴结切除术的情况下，治疗模板可以根据新的成像结果进行调整。此外，寡转移性疾病可能是确定的，并且可能会提供此类患者临床试验中的治疗。虽然这样的⽅法可能在直觉上很吸引⼈，到⽬前为⽌，只有证明它可能会延迟全⾝性治疗的启动。 尚⽆证据表明转移定向疗法（MDT）可以带来⽣存率的益处。 治疗 7. 对于局部治疗失败后PSA上升且经常规影像学检查未发现转移性疾病的患者，临床医生应提供观察或临床试验登记。(临床原则) 对于前列腺切除术后出现生化复发的男性，早期抢救性放疗(含或不含辅助ADT)仍是首选治疗策略，但对于不适合进行局部治疗的无转移性疾病的男性，目前还没有系统治疗方法。局部治疗失败后PSA上升的整个过程是高度可变的，早期复发表明更严重的疾病。在一项对抢救性放疗后出现生化复发的男性的研究中，超过一半的PSA失效发生在放疗后的18个月内，这些男性远端转移和死亡的风险明显高于PSA复发后的男性。 两项大型观察性研究评估了挽救性全身治疗的问题，但均未发现早期治疗在转移或存活方面的优势。 一项研究利用了前列腺癌战略泌尿学研究(CaPSURE)数据库和其他评估了三个管理医疗机构中接受治疗的患者。在这两项研究中，生化复发后立即接受ADT治疗的患者与延迟接受ADT治疗的患者有相似的死亡风险。值得注意的是，在管理护理研究中对男性的亚组分析发现，PSADT小于9个月的患者早期抢救ADT有明显的生存益处。有一种前瞻性RCT试图比较即时和延迟ADT (TOAD)。虽然研究没有达到其应计目标，在750名计划患者中登记了261名，但早期ADT患者的OS有显著改善(HR=0.55;95%CI 0.30 ~ 1.00;p = 0.050)。由于样本量小，且纳入了一些先前未接受局部治疗的患者，这些数据不足以支持对大多数男性的生化复发后早期全身治疗的建议。 任何早期开始全⾝性治疗的潜在好处还必须权衡治疗⽅法产生的不良事件和⽣活质量的影响。在TOAD试验中，早期ADT组中的男性激素治疗相关症状发⽣率较⾼和与性活动有关不良⽣活质量。 虽然观察或临床试验是首选，但人们认识到，有时在没有放射学转移的情况下，PSA快速上升的男性可以使用ADT来延迟转移的出现。没有证据可以确定在没有放射学转移的情况下开始ADT的最佳时间。 8. ADT不应该在这类人群中常规启动(专家意见)。然而，如果在没有转移性疾病的情况下开始ADT，间断的ADT可以代替连续的ADT。(有条件的推荐;证据等级:B级) 如果男性在发现转移性前列腺癌前就开始ADT，这通常是由于根据预后标准认为转移性前列腺癌进展的风险较高，如分级或分期较高、生化复发时间较短、PSADT较短。虽然不推荐，但如果对于已完成最大限度局部治疗的男性患者，在没有明显转移的情况下开始ADT，可采用间歇性ADT代替连续ADT。 如果启动ADT, rct已经证明了间歇方法的安全性。Crook等人(n= 1386)进行了一项开放试验，比较了局部前列腺癌接受初级或补救性放疗后1年以上PSA上升至3ng /mL的患者的间歇性和持续性ADT治疗。需要注意的是，本研究一个重要局限性是缺乏任何分层标准或初始危险因素。间歇性治疗包括8个月的治疗周期。在8个月周期结束时，如果没有临床疾病进展的证据，则停止治疗，PSA水平为4 ng/mL，且不超过1 ng/mL。进一步指出的是，重新启动下一轮ADT的PSA阈值为10ng/mL。在6.9年的中位随访中，满足预定义的最低阈值情况下，间断和持续ADT的生存率无差异(中位8.8和9.1年，(HR= 1.02;(95%CI 0.86 ~ 1.21),前列腺癌特异性生存率也无差异(HR=1.18;95%CI 0.90 ~ 1.55)。与持续疗法相比，间歇性疗法在潮热(p 开放式EC507试验(n=109)比较了前列腺根治术后3个月内PSA降至0.5 ng/mL后上升至≥1 ng/mL的患者的间歇性和持续性ADT。所有患者均接受醋酸雷根瑞林诱导，在诱导过程中PSA达到0.5 ng/mL的患者随机分为间歇性和持续ADT。在间歇治疗组，当PSA水平上升到≥3ng /mL时，ADT恢复。试验的主要结果是睾酮恢复，79.3%的患者在第一个间歇ADT周期、64.9%的患者在第二个间歇ADT周期达到睾酮恢复。间断和连续的ADT在去势抵抗时间上没有差异(平均976和986天，p=0.85);OS和PFS未见报道。 转移性激素敏感性前列腺癌 预后 9. 临床医生应该使用常规影像学对新诊断的mHSPC患者转移性疾病的程度(骨、淋巴结和内脏转移)进行评估。(临床原则) 转移性疾病的存在和程度在决定哪种治疗以及是否有任何治疗是有益的方面起着核心作用。没有转移性疾病的病人并没有被证明从积极的全身治疗中获益。此外，临床医生应将患者分类为新发转移性疾病或在先前治疗失败后有阶段性进展疾病。系统治疗的研究表明，转移性疾病的程度影响疗效。例如，STAMPEDE证明，只有一小部分患有小体积疾病的男性患者在放疗与ADT联合治疗后生存率有所提高。因此，在治疗前应该对转移性疾病的存在、其负荷以及精确位置进行评估。 根据D 'Amico危险因素(cT3a或以上，4/5级组或PSA>20ng/mL)诊断为侵袭性癌症的患者应在诊断时进行常规骨扫描和横断面成像(CT或MRI)。如上所述，应记录转移的范围和位置。对于在PSA治疗失败时接受治疗的男性应重复影像学检查。值得注意的是，在一些研究中，有目的的治疗后发现转移的中位PSA变化很大，为31 ng/mL，范围为0.2 ~ 798.5 ng/mL。与转移性疾病快速进展相关的因素包括PSADT短、根治性前列腺切除术后病理或活检Gleason评分高、生化复发间隔短。此外，值得注意的是，有新转移的男性似乎比在放疗或手术后发生转移性疾病的男性情况更糟。目前尚不清楚这是由于治疗效果、领先时间偏倚或检测偏倚造成的。 PET成像前景广阔。到目前为止，PSMA PET还没有在美国常规应用;然而，检测低PSA值的转移性疾病是非常有意义的，因为它可能会改变我们识别低容量转移性疾病的能力。对于局部治疗无法控制疾病的患者，18F-Fluciclovine已获得批准。在57%的PSA超过1.0 ng/mL的男性的病例中发现有严重的病变。虽然这种在PSA较低水平的检测有助于指导治疗，但需要注意的是，治疗的临床试验没有使用PET成像;因此，对于低容量转移性疾病方面PET显像是否能准确地将患者分为高危险和低危险组尚不清楚。 10. 在新诊断的mHSPC患者，临床医生应评估转移疾病的程度(低-高容量)。高容量指的是大于或等于4个骨转移灶，且至少有1个在脊柱/骨盆外转移和/或存在内脏转移。(中度推荐:证据级别:B级) 不论呈现方式(即新发转移性疾病或局部治疗后有进展疾病)，转移性疾病患者应采用常规影像学检查，同时考虑胸部CT成像，以评估转移性疾病的位置和程度。尽管没有令人信服的证据支持转移性前列腺癌的任何特定预后模型，但前瞻性随机试验的证据表明，确定疾病程度有助于患者更可能选择从标准ADT中增加药物（如多西他赛）中获益。 在CHAARTED中，67例患者被预定义为患有低或高容量疾病，高容量疾病定义为存在内脏转移和/或≥4处骨转移，其中至少1个在脊柱和骨盆外。该研究表明，化学激素治疗对延长OS有临床益处，但仅适用于大容量疾病患者(HR= 0.63;95%CI 0.50 ~ 0.79;P 11. 临床医生应评估新诊断的mHSPC患者在出现时是否有转移性疾病的症状，以指导讨论预后和进一步的疾病管理。(中度推荐;证据等级:B级) mHSPC的症状已显示有预后价值。此外，除了抗癌治疗,了解癌症相关症状是优化疼痛和其他症状管理的关键。在对SWOG 8894试验患者的分析中，存在骨痛(调整后OR= 2.61;95%可信区间为1.66至4.12)是10年生存率较差的相关因素之一。 12. 临床医生应在mHSPC患者开始ADT后，获取基线PSA，并每隔3 - 6个月获得连续PSA，并考虑定期常规影像学检查。(临床原则) PSA作为一种评估转移性前列腺癌的工具是常见的做法。在大多数报道的研究中，PSA是一个可测量的变量，在诊断和治疗期间的如下几个时间点都应该有记录：基线、诱导(一段确定的治疗时间后)、动态监测和疾病进展。在许多研究中，PSA已显示出明确的预后价值，并被用于许多风险分类系统。例如，在SWOG 8894试验中，双侧睾丸切除术加氟他胺或不加氟他胺治疗转移性前列腺癌，在评估风险时分析了许多临床因素，发现PSA较高(监测 PSA调整OR = 1.18;95%CI为1.03至1.34)与10年生存率较差有关。 使用SEER注册数据库的研究发现，PSA越高，癌症特异性生存率越差(PSA 多项研究表明，ADT (最低点)开始后PSA下降具有预后作用，对患者咨询有帮助。它在临床试验的风险分层中也可能有用。有几个前瞻性研究证明了PSA最低点在风险分层中的作用。SWOG 9346年早期分析，观察转移性前列腺癌患者的间歇性ADT，结果表明PSA最低点在7个月内, 危险分层≤4 ng / mL和>4 ng / mL,接受ADT,显示中位生存期69个月和16个月, p4, PSA 0.2-4,和PSA PSA也被用于确定治疗的改变或修改，这是基于它提供了一种适当反应的测量方法和定义去势抵抗进展方法。目前还没有普遍的共识，但是在考虑间歇性ADT诱导时使用PSA来确定适当反应包括初始治疗时间以及重新开始治疗的时间。PSA也被用于识别CRPC，其中包括PSA在睾丸激素抑制时升高的定义。CRPC的定义是多种多样的，但最常见的定义方式来自一个前列腺癌工作组，该工作组目前正在就CRPC进展达成第三个版本的共识。这包括至少每隔1周测量PSA和确定最小值为2.0ng/mL的上升值，估计PSADT至少有3个测量值间隔≥4周。使用周期性睾酮测定也可用于确认对ADT的反应。 在对患有HSPC的男性进行评估和风险分层时，PSA和PSA指标的使用是一致的;因此，建议获取基线水平和每3至6个月进行监测是可行的。然而，临床医生应该意识到，PSA本身并不能完全预测癌症的进展，因为一些患者可能在PSA没有上升的情况下显示癌症的增长。在低分化、导管和神经内分泌肿瘤以及mCRPC中尤其如此。在这些病例中，症状评估是一个重要的辅助手段。考虑到这些患者即使具有相对稳定的psa，也会发生转移性疾病，因此周期性成像是评估疾病稳定性的合理方法。mHSPC患者的影像学没有固定的时间间隔，因为影像学可以在没有PSA改变或没有症状的情况下显示病情进展，因此应考虑作为对这些患者的一种评估方法。目前，建议仅进行常规影像学检查，但随着新的示踪剂的引入，它们可能会在疾病评估中发挥作用。 13. 对于mHSPC患者，无论年龄和家族史，临床医生都应该提供遗传咨询和生殖细胞检测。(专家意见) 在可能的情况下，应考虑对所有转移性激素敏感患者进行基因检测，无论其家族或个人是否有癌症病史。在最近的一项研究中，评估了20个与常染色体显性癌易感性综合征相关的DNA修复基因，在患有转移性前列腺癌且没有家族史的男性人群中，遗传(种系)DNA修复突变的患病率为11.8%。同源重组DNA修复改变(如BRCA1/2、ATM、Chek2、Rad51D和PALB2)或肿瘤突变导致微卫星不稳定和MMR缺陷的结果可能对临床试验资格或治疗药物选择(PARP、免疫治疗或早期使用细胞毒性化疗)有影响。 种系检测应包括由了解检测含义的人进行检测前咨询。测试前咨询需要包括对可能影响患者的测试结果的讨论;关于《基因信息非歧视法案》的讨论;检查结果对生命、残疾和长期护理保险的可能影响;以及在发现致病性或可能致病性突变时对家庭成员进行级联检测的潜在作用。对于基因顾问检测后咨询，如果发现有其中一个突变的任何人都是必要的。 治疗 14. 临床医生应在mHSPC患者中使用LHRH激动剂或拮抗剂或手术去势来提供ADT。(强烈推荐;证据等级:B级) 自Huggins和同事在20世纪40年代发现mHSPC以来，使用初级ADT治疗mHSPC一直是传统方式。睾酮去势水平(50ng/dL)可通过LHRH类似物、促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂或睾丸切除术达到。尽管它们从未在大型RCT中进行比较，但这些治疗在癌症控制方面被认为是等价的。GnRH拮抗剂和睾丸切除术作为单一疗法，可以快速起效，避免单独使用LHRH类似物时出现的“睾丸激素激增”，使其可用于需要快速消融激素的情况，例如即将发生的脊髓压迫。 15. 对于mHSPC患者，临床医生应继续提供ADT，并结合雄激素途径指导治疗(醋酸阿比特龙 +强的松、阿帕鲁胺、恩扎鲁胺)或化疗(多西他赛)。(强烈推荐;证据等级:A级) mHSPC仍然是一种无法治愈的疾病表现。而无论是否使用非甾体抗雄激素，ADT数十年来一直是mHSPC治疗的支柱，但单独的ADT已不再被认为是mHSPC的充分治疗。在过去的五年中，多项研究表明，额外的治疗显著延长了mHSPC患者的OS和PFS。 多西他赛 多西他赛是一种具有加强微管蛋白聚合作用和微管解聚的强效抑制剂。自2015年以来，两项临床试验证明了多西他赛化疗对mHSPC患者ADT的好处。在III期CHAARTED研究中，790例mHSPC患者被平均随机分配接受ADT联合多西他赛(75 mg/m2)治疗6个周期或ADT单独治疗。在53.7个月的中位随访中，化学激素治疗组的中位OS为57.6个月，而单独ADT组的中位OS为47.2个月(HR=0.72;95%CI 0.59 ~ 0.89;P = .0018)。联合治疗组的临床进展中位时间为33.0个月，而ADT单独治疗组为19.8个月(联合治疗组的HR = 0.62;95%CI 0.51 ~ 0.75; P < .001)。 同样，在STAMPEDE试验中，ADT联合多西他赛与单独ADT相比显著改善中位OS。该研究将2,962名男性以2:1:1:1随机分配接受至少2年SOC定义的激素治疗，(系统性治疗)SOC +唑来膦酸、SOC +多西他赛或SOC +唑来膦酸和多西他赛。多西他赛(75 mg/m2)使用强的松龙(10mg / d)，持续6个3周周期。随访6周至6个月，12周至2年，6月至5年，每年随访一次。在43个月的中位随访中，SOC的中位OS为71个月，而SOC加多西他赛的中位OS为81个月(HR=0.78;95%CI 0.66 ~ 0.93;p = 0.006)。SOC +多西他赛也改善了37个月的中位无失败生存，而单独SOC改善了20个月。 像许多化疗药物一样，需要考虑多西他赛有显著的毒性。在STAMPEDE试验中，SOC +多西他赛组最常报道的不良事件包括发热性中性粒细胞减少症(15%)、一般疾病(包括嗜睡、发烧、虚弱- 7%)和胃肠道疾病(包括腹泻、腹痛、便秘、呕吐- 8%)。 醋酸阿⽐特龙 醋酸阿比特龙是CYP17A1的非甾体不可逆抑制剂，催化C21孕酮前体转化为C19肾上腺雄激素、脱氢表雄酮和雄烯二酮。本质上，醋酸阿比特龙类似于ADT，但更有效，可抑制性腺和肾上腺外雄激素的合成。 在双盲、安慰剂对照的Ⅲ期LATITUDE试验中，1,199例患者随机分配接受ADT+醋酸阿比特龙(每天1000毫克，每天1次作为4片250毫克片剂)+强的松(每天5毫克)或ADT+安慰剂。主要终点为OS和影像学无进展生存期(PFS)。在一项计划的中期分析中，经过30.4个月的中位随访后，醋酸阿比特龙组的中位OS明显长于安慰剂组(未达到 vs 34.7个月)(HR= 0.62;95%CI 0.51 ~ 0.76; P 在STAMPEDE试验中，1,917名患者按1:1的比例随机接受单独ADT或ADT加醋酸阿贝特龙(每天1000毫克)和泼尼松龙(每天5毫克)。共有52%的患者患有转移性疾病。主要结果是OS。平均随访时间为40个月。与ADT组262例相比，醋酸阿比特龙组有184例死亡(HR= 0.63;95%CI 0.52 ~ 0.76;P < 0.001);转移性疾病患者的HR为0.61。 醋酸阿比特龙可提高肝酶水平，应避免患者的肝毒性。因此，临床医生应该监测肝酶和钾水平。在LATITUDE试验中的不良事件包括盐皮质激素相关高血压(20%)和低钾血症(10%)。此外，在对转移性疾病的治疗中使用类固醇可能需要对有伴发疾病(如糖尿病或严重骨质疏松症)的患者进行额外的考虑。 阿帕鲁胺 阿帕他胺是一种非甾体抗雄激素。这种口服药物作为AR抑制剂，直接与AR的配体结合区域结合。阿帕鲁胺抑制AR核易位，抑制DNA结合，并阻碍AR介导的转录。在双盲3期TITAN研究中，82525名患者被分配接受阿帕鲁胺(每天240毫克)和ADT, 527名患者接受安慰剂和ADT。主要终点包括影像学PFS和OS。在平均22.7个月的随访中，阿帕鲁胺组24个月时影像学PFS患者的百分比为68.2%，安慰剂组为47.5% (HR= 0.48;95%CI 0.39 ~ 0.60;术中,0.001)。阿帕他胺治疗24个月后的OS大于安慰剂(82.4%对73.5%;HR = 0.67;95%CI 0.51 ~ 0.89;P = 0.005)。各种程度的皮疹在接受阿帕鲁胺治疗的患者中比接受安慰剂治疗的患者更常见(27.1%v8.5%)。 恩扎鲁胺 Enzalutamide是一种新型AR信号抑制剂。它是雄激素结合的竞争性抑制剂，也抑制AR的核易位，DNA结合和共激活剂招募。在非盲的、随机的、3期ENZAMET试验中，1,125名男性随机接受睾酮抑制加非盲enzalutamide(每天160毫克)或非甾体抗雄激素标准治疗(比卡鲁胺、nilutamide或氟他胺标准治疗)。主要的终点是OS。平均随访34个月，enzalutamide组有102例死亡，而标准治疗组有143例死亡(HR= 0.67;95%CI 0.52 ~ 0.86;P = 0.002)。Kaplan-Meier估计enzalutamide组3年OS为80%，标准治疗组为72%。 在双盲，三期ARCHES试验中，Armstrong等人随机分配1150名mHSPC患者1:1比例接受恩扎鲁胺(每天160毫克)或安慰剂。所有患者均接受ADT治疗。主要终点为影像学PFS。截至2018年10月，enzalutamide联合ADT与安慰剂联合ADT相比，放射治疗PFS或死亡风险显著降低(中位未达到19.0个月;HR = 0.39;95%CI 0.30 ~ 0.50; P 不幸的是，这四种方法的疗效没有可比性。在选择化疗方案时，临床医生应该考虑年龄和伴发疾病等因素，对老年患者的毒性可能比适合的年轻患者更困难。当病人选择治疗方案时，费用有时也会成为一个因素，因为有些治疗方案很昂贵，而且并不总是为一些病人提供常规治疗。最后，治疗的持续时间可能影响选择。一些患者可能更喜欢有限的18周多西他赛疗程，而不是多年来每天口服治疗。此外，目前还没有试验发现使用多西他赛和enzalutamide/apalutamide都有好处，尽管正在进行的试验将更直接地解决这一问题。目前不推荐使用这种组合。 在间歇ADT方面，SWOG 934685评估了间歇ADT与持续ADT, mHSPC不存在非劣效性。事实上，连续ADT对OS没有显著的好处。考虑到最近所有的数据表明，在持续ADT的基础上增加额外的治疗(化疗或雄激素受体靶向治疗[ART])可以显著改善OS，专家组建议mHSPC健康患者不要使用间歇性ADT。 16. 在选定的低容量转移性mHSPC患者中，临床医生可能会对前列腺进行结合ADT的初级放射治疗。(有条件的推荐;证据级别:C级) 最近的两项III期随机试验检查了转移性前列腺癌患者的ADT和前列腺放射治疗与单独ADT治疗，结果显示在OS上没有差异。然而，对STAMPEDE Arm H中低容量组的亚组分析显示低容量转移癌患者的生存获益。考虑到这是二次分析，而且很少有患者接受过优化的全身治疗，因此，对于愿意承受局部治疗风险的转移可能性性最小的患者，专家组有条件地推荐ADT加放疗。 HORRAD试验报告了432名患者随机分为两组，一组是单独使用ADT，另一组是与EBRT联合使用ADT。患者中位PSA为142ng/mL, 67%的患者有5例以上骨转移。OS无差异(HR= 0.9;95%CI 0.7 ~ 1.14;p=0.4)；但EBRT组中PSA进展的中位时间有所改善(HR= 0.78;95%CI 0.63 ~ 0.97;p = 0.02)。假设低转移负荷(HR= 0.68;95%CI 0.42 ~ 1.10)。在STAMPEDE试验中，2061名转移性HSPC患者被随机分为两组，一组是单独使用ADT，另一组是使用ADT加中等剂量的前列腺放疗，并采用非常规分馏(6周内6个分馏为36Gy，或20个日分馏为55Gy)。放疗改善无失败生存期(HR=0.76;95%CI 0.68 ~ 0.84; p 医生认为这些结果表明了局部治疗的好处，但根治性前列腺切除术是否也有同样的结果呢?这些试验正在进行中，目前手术的使用应该被认为是研究性的，并且只能在试验的范围内进行。在STAMPEDE试验中，患者没有同时使用醋酸阿比特龙，18%的患者早期使用了多西他赛，所以对于转移灶治疗，其他药物是否联合前列腺放疗没有明确的建议。 17. 临床医生不应该在mHSPC患者中使用第一代抗雄激素药物(比卡鲁胺、氟他胺、nilutamide) 联合LHRH激动剂进行治疗，除非是为了阻止睾酮激素升高。(强烈建议；证据等级:A级) 对于刚刚诊断为mHSPC的男性患者，多西他赛、醋酸阿比特龙加强的松、阿帕鲁胺或恩扎鲁胺联合ADT的使用具有令人信服的A级证据，专家组认为，长期使用第一代抗雄激素比卡鲁胺、氟他胺、nilutamide代替上述药物是不被支持的。 在使用LHRH激动剂后的第一周，通常会出现促黄体生成素的激增，从而导致循环睾酮的增加。这可能导致约10%的患者出现临床症状恶化(如骨痛、尿路阻塞)。这种激增可以被第一代抗雄激素短期阻止(例如4周或更少)，虽然仅有限的证据支持。 18. 如果没有ADT，临床医生不应该为mHSPC患者提供口服雄激素途径指导治疗(例如，醋酸阿比特龙加强的松、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、达洛鲁他胺、恩扎鲁他胺、氟他胺、nilutamide)。(专家意见) 晚期前列腺癌不推荐非甾体抗雄激素治疗。基于11项研究(包括3060名患者)的证据表明，对于晚期前列腺癌，使用不含ADT的非甾体抗雄激素与单纯药物或手术切除治疗相比，在OS、临床进展、治疗失败和因不良事件而停止治疗方面效果较差。 比卡鲁胺、氟他胺和nilutamide是第一代抗雄激素药物，在mHSPC中广泛联合应用于双侧睾丸切除术或LHRH激动剂。没有足够的证据支持使用第一代抗雄激素作为单一治疗。 醋酸阿比特龙是CYP17的抑制剂，而apalutamide、darolutamide和enzalutamide则是第二代抗雄激素。这些药物在mHSPC中没有一种在没有ADT的情况下进行过研究，而睾酮抑制联合醋酸阿比特龙、强的松、恩扎鲁胺或阿帕鲁胺已证明生存的有力证据。目前，这些下一代抗雄激素在mHSPC中不含ADT的情况下不应该被考虑。 译者简介 王东耀，男，航空总医院泌尿外科主治医师，硕士研究生，毕业于中国医科大学，多年的临床工作实践，能够熟练处理泌尿外科的常见病和多发病，熟练掌握泌尿系结石手术、泌尿系肿瘤微创手术治疗、前列腺增生手术治疗以及前列腺癌晚期综合治疗。 编译：王东耀（航空总医院） 编辑：榭小仙 审核：郭涛 ▼ |
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