MC4R靶点全球研发格局分析

2019年6月21日，美国FDA批准AMAG Pharmaceuticals公司开发的Vyleesi^®(Bremelanotide) 新药上市，用于治疗绝经前女性的性欲减退症（HSDD），这是FDA有史以来批准的第2款治疗女性性功能障碍的药物，第1款是2015年在美获批的Addyi^®。

关于Vyleesi^®

图1. Vyleesi^®的基本信息

Vyleesi^®是一种首创类黑皮质素4受体激动剂。HSDD患者应在预期性活动前至少45分钟，在腹部或大腿皮下注射，最佳注射时间应根据患者经历的获益时间与副作用综合确定，24小时内注射不应超过一剂，1个月注射不应超过8剂^[1]。

 HSDD是女性中常见的性功能障碍之一，HSDD的主要表现为性欲降低，同时带来精神压力，时常会影响妇女的情感健康、亲密关系和总体生活质量。HSDD的成因与大脑中影响性兴奋或抑制的化学因子的失衡相关。相关统计数据显示，在全球，绝经前女性（18～55岁）性欲低下的发病率约为10%（发展中国家远高于这一水平），仅仅在美国，就预计有600万女性患有性欲低下。

图2. Bremelanotide化学结构式

临床数据

这款药物的获批基于两个大型、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验研究（NCT02333071 和 NCT02338960），共有1247名绝经前女性HSDD患者参与，两项试验均实现了共同主要终点，结果显示：

• 接受治疗的女性性欲指数评分显著优于安慰剂组。同时，与安慰剂相比， Vyleesi^®还降低了HSDD带来的焦虑感[2]。

• Vyleesi^®最常见的副作用是恶心和呕吐，面部潮红，注射部位不适和头痛^[2]。

性欲障碍全球药物竞争格局

• 国外的研究情况

据药渡数据库，全球批准用于治疗性欲障碍的上市药物共有3个，处于临床III期阶段1个，临床II期阶段1个，临床I期阶段2个。

表1. 治疗性欲障碍的全球药物列表

  数据来源于药渡数据库

2015年8月FDA批准了Sprout的Addyi^®（flibanserin）用于女性性欲障碍。这是历史上第一例恢复性欲的药物。由于Addyi^®和酒精有严重相互作用，所以这种药物需要医疗人员经特别认证才能开具处方，只有特殊药店才能发售这个产品，因此并未受到广泛推广。同时，这种药物需要每天服用，但女性并不需要每天都有性需求，按需服用的新药可能对她们更适合。Addyi^®上市后的市场表现不是很乐观，根据IQVIA MIDASTM最新数据，2018年度，氟班色林于全球销售额约为348万美元。

Bremelanotide是一种黑素皮质素受体-4（MC4r）激动剂，与带有天然缺陷的Addyi^®不同，使用bremelanotide时不需要禁酒，没有低血压、眩晕等不良反应，仅有轻微恶心。唯一不太浪漫的地方在于给药方式，bremelanotide是在大腿上皮下注射给药，不过比需要提前数周服药的Addyi^®人性的地方在于起效迅速，30分钟起效，疗效持续8个小时，做到了像伟哥一样按需随时服药。AMAG估计，Vyleesi^®上市后可能带来10亿美元的销售额。

• 中国的研究情况

图3. 药渡数据库截图

2019年4月22日，上海复星医药产业发展有限公司收到《受理通知书》(受理号：JXHL1900078国)，其获许可的Bremelanotide注射液用于治疗机能减退女性性欲障碍(HSDD)获国家药品监督管理局临床试验注册审评受理。并与2019年7月4日获临床默示许可。

值得注意的是，2017年9月，复星医药产业获PalatinTechnologies, Inc. 关于该新药在中国的独家商业化和非独家开发、制造等许可。

MC4R靶点赛道分析

黑皮质素受体(melonocortin receptors，MCR)参与调节生物体许多生理行为,包括能量平衡、色素沉降、性行为、炎症、心脑血管功能、进食行为、皮脂腺脂肪分泌等等。MCR是G-蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCR)的一个亚家族，具有七次跨膜结构。MCR受体由刺激腺苷酸环化酶（cAMP）的G蛋白介导。已知五种黑皮质素受体亚型，分别为MC1R、MC2R、MC3R、MC4R以及MC5R。其中，MC4R的激动剂在治疗肥胖症以及性功能障碍等方面密切相关，有潜在的应用价值^[3]。

据药渡数据库，作用于MC4R靶点的全球上市药物1个 ，临床III期阶段1个，临床II期阶段2个，临床I期阶段1个。

表2. MC4R靶点全球药物列表

数据来源于药渡数据库

图4. 进入临床阶段药物开发适应证数量

MC4R靶点进入临床阶段开发药物主要集中在肥胖症，目前有3款药物在临床阶段，2款临床已终止。用于普拉德-威利综合征仅有1款药物在临床III期阶段，用于急性肾损伤的1款药物临床已终止^[4]。

MC4R靶点唯一获批的一个药物即为本期新药Bremelanotide，适应症为性欲障碍^[4]。

结语

1. HSDD是女性中常见的性功能障碍之一，Bremelanotide的获批为该类患者提供了一种像伟哥一样可以按需随时用药的新选择，且副作用小。

2. 目前，Bremelanotide注射液在国内仅上海复星医药产业发展有限公司申请了临床研究并于7月4日获临床默示许可。

3. Bremelanotide为首个也是唯一一个靶向MC4R获批的药物。

4. 肥胖症和普拉德-威利综合征有望成为MC4R靶点后续获批的新适应症。
   

缩略语

HSDD：Hypoactive sexual desire disorder，性欲减退症

MC4r：Melanocortin receptor 4，黑素皮质素受体-4

MCR：Melonocortin receptors, 黑素皮质素受体

GPCR：G-protein coupled receptors，G-蛋白偶联受体

主要参考资料： 

1. FDA database, https://www.accessdata./drugsatfda_docs/label/2019/210557s000lbl.pdf（accessed July 2019 ）.

2. FDA database, https://www./news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-hypoactive-sexual-desire-disorder-premenopausal-women（accessed July 2019 ）.

3. 学 位 论 文：冯思良, 新型黑皮质素受体4激动剂的设计、合成与活性评级. 军事医学科学院，2010.

4. 药渡数据库，https://data./.