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抗结核药物研发 目前有八个药物正处于2-3期临床试验。基于2012和2014年2期试验数据，贝达喹啉和德拉马尼获得批准，进入3期试验。剩余的6种药物中，sutezolid [恶唑烷酮类]和pretomanid PA-824[硝基咪唑]是新型化合物。Sutezolid是抗菌活性更高的利奈唑胺类似物，其1期和2期a临床试验显示有良好的抗菌活性，且线粒体毒性较轻。2期b临床试验的入组还未开始。新药Pretomanid（即PA-824）是一种硝基咪唑类药物。在需氧培养基，pretomanid抑制ketomycolate和细胞壁合成，而在厌氧培养环境下阻断呼吸链、减少ATP。pretomanid 与莫西沙星和吡嗪酰胺的组合，在药物敏感结核患者8周后痰培养阴转率方面比标准强化治疗方案略好，同时在MDR患者中也有不错的表现。 遗憾的是，该方案的3期试验目前由于严重的肝损害问题暂时处于停滞状态。利福霉素类（利福喷丁[长效、高效利福霉素]和利福平）和氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）的临床试验主要集中在对敏感结核的剂量优化方面。 两种新药Q203[一种新型ATP合成酶抑制剂]和TBA-354[硝基咪唑类]已进入1期临床试验，但前景并不乐观。截至2016年1月，TBA-354唯一的研究已暂停入组。SQ109（不对称二胺）单用或与利福平联用，都未表现出理想的抗结核活性。 此外，有关氯法齐明和碳氢霉烯类药物抗结核疗效的研究也在进行中，有望在不久的将来看到一些结果。 宿主定向疗法（HDT） HDT是通过促进自噬，产生抗菌肽，促进巨噬细胞效应机制，抑制肺部炎症和基质破坏等机制达到缩短疗程，防止耐药，减少肺损伤的疗效。肺结核引起的肺损伤是普遍、永久的，肺损伤机制包括局部产生、肿瘤坏死因子（TNF）激活基质金属蛋白酶（MMPs）等。研究结果显示，结核患者确诊时预期的1秒用力呼气容积（FEV1）已减少三分之一，治疗结束时仅有小部分恢复。目前伊马替尼、二甲双胍、多西环素，和cc-11050等一批已经获得其他临床适应证批准上市的药物，都准备着在结核病患者中进行2期试验的临床评估。其中，伊马替尼是一种治疗慢性髓细胞性白血病的酪氨酸激酶抑制剂。感染结核分枝杆菌的小鼠巨噬细胞中，低剂量伊马替尼促进髓细胞生成、吞噬体成熟和酸化、自噬，减少细菌存活。二甲双胍是治疗糖尿病的首选药物。它是腺苷酸活化蛋白激酶激活的自噬诱导剂，能抑制结核分枝杆菌胞内生长，可减少体外巨噬细胞和急性感染结核分枝杆菌小鼠菌落形成。新加坡学者近期的回顾性研究显示使用二甲双胍的糖尿病患者更少出现空洞性肺结核，诊断结核后的第一年死亡率也较低。 肺结核生物标志物 生物标志物在临床工作和药物研发中的重要性不言而喻，但近期其研究进展相对缓慢。其中的四个领域属于重点：痰培养、PET/CT、全血的杀菌活性、基因表达谱。其中，治疗8周后的痰培养状态的相关研究最为丰富。 PET/CT在评估患者肺脏病变的应用近期引人注目。PET/CT成像能显示炎症和周围组织。小样本研究提示用PET-CT的变化情况来预测肺结核患者的治疗预后，可能优于痰培养。这方面，更大样本量的研究正在筹备中。 全血杀菌活性可以评估血液中抗生素和保护性免疫的整体抗菌效果，是目前唯一能评估宿主定向治疗的方法，正用于结核病宿主定向治疗和法罗培南的药物临床试验。基因表达谱是通过捕捉特异性的基因表达组合以诊断疾病状态。有研究通过随访6363名潜伏结核感染的南非青少年，找到一组相关基因，可以预测1年后结核复发，敏感性为66%，特异性达到81%。在这组基因组中包括干扰素模块基因和肺部炎症标记物的基因，它们对预测疗效和复发风险可能也有作用，目前正在验证中。 缩短药敏型结核的疗程 如何缩短疗程而不增加复发率一直是一个研究重点。２０１４年，三个大样本的3期试验同时显示表示氟喹诺酮类药物不足以将疗程缩短为4个月。大剂量利福平与利福喷丁的研究正在进行中。NC-003试验评估了pretomanid、贝达喹啉、吡嗪酰胺、氯法齐明14天的早期杀菌活性，初步显示该方案是安全、有效的。2014年，NC-005 2期b试验启动，评估两种剂量的pretomanid、贝达喹啉、吡嗪酰胺、莫西沙星的方案，对8周内痰中菌量的影响。 改善MDR-TB的预后 WHO分别于2013和2014年发布了德拉马尼和贝达喹啉的临时使用指南。但两药在全球的整体使用率不高，主要原因之一是尚缺乏关于用法用量的经验和相关研究。 孟加拉9个月方案或类似方案不同的地点进行了验证，目前报道的效果与先前的结果类似。３期临床试验ＳＴＲＡＭ试验的入组工作已经完成，有望在２０１８年得到结论。 3期临床试验（nct01424670）正评估德拉马尼用于前6个月MDR-TB治疗的方案。ACTG -A5343研究正在评价在ＨＩＶ患者中德拉马尼和贝达喹啉联用对心脏传导QT间期的影响。 几个有关利奈唑胺在3期试验正在开展。在MDR-TB患者中，NEXT研究正在评价6-9个月的含利奈唑胺、贝达喹啉、左旋氧氟沙星、吡嗪酰胺和乙硫异烟胺方案。NiX-TB（nct02333799）研究针对XDR-TB患者，评价6个月方案（含贝达喹啉、pretomanid、利奈唑胺）的安全性和有效性。正在筹备中endTB试验将评估5种治疗MDR-TB的方案，包括德拉马尼、贝达喹啉、莫西沙星/左旋氧氟沙星、利奈唑胺、氯法齐明和吡嗪酰胺等药物的组合。TB-PRACTECAL试验将在乌兹别克斯坦和斯威士兰两国患者中开展，评估6月方案（包含贝达喹啉 pretomanid 利奈唑胺/莫西沙星/氯法齐明）对MDR或XDR-TB患者的安全性和有效性。 翻译： 重庆医科大学附属第一医院 周静 王璞 审校： FHI360 张峣 |
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