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摘译 丁丽 李婉贞 郝敏 审校 陈渊成 美国食品药物管理局（FDA）8月14日批准了Pretomanid，这是一种与贝达喹啉、利奈唑胺（BPaL regimen）联合使用来对付耐药性最强的结核病（TB）的突破性治疗方法。 药物开发合作者之一RTI国际在其发布的新闻中宣称，在过去的40年里，Pretomanid是FDA批准的第三种治疗结核病的药物。 Pretomanid组合用于治疗广泛耐药性结核病（XDR-TB）。XDR-TB是肺部耐多药结核病的一种，它对异烟肼、利福平以及氟喹诺酮类药物可能耐药（尽管异烟肼和利福平治疗结核效果目前最好），并对三种二线药物（阿米卡星，卡那霉素或卷曲霉素）中的至少一种耐药。  图1. Pretomanid组合: 各成分的分子结构及分子式 FDA在新闻发布会上表示，Pretomanid为口服给药，其安全性和有效性主要体现在109名治疗不耐受或无反应的广泛耐药结核病患者的研究中。治疗结束后6个月对107名患者进行评估，95名（89%）成功治愈，远远超过现有治疗的成功率。  约翰霍普金斯大学临床全球健康教育中心副主任Amita Gupta告诉Medscape医学新闻，人们对这一宣布有很多期待。“这是一个非常令人兴奋的进展。对于结核杆菌高度耐药的患者来说，这将改变游戏规则。” 目前可以治疗XDR-TB的方案很少，且治愈率非常低。南非的一项临床试验显示XDR-TB治愈率仅为2%~22%，治疗时间通常为2年，死亡率高达80%，且治疗过程中会发生严重的药物毒性。 Pretomanid新药申请资料显示，以往的临床治疗通常至少服用五种药物，一些肌肉注射，一些静脉注射，没有确定的治疗方案，并且可能包括耳聋，肾功能衰竭和精神病等副作用。另一方面， Pretomanid的治疗方案是100%口服，耐受性良好，治疗时间6个月，治愈率为89％。 FDA表示Pretomanid组合最常见的不良反应包括神经损伤（周围神经病）、痤疮、贫血、恶心、呕吐、头痛、肝酶增加（转氨酶和γ-谷氨酰转移酶）、消化不良、皮疹、胰酶增加（高淀粉酶血症）、视觉障碍、低血糖症和腹泻。 FDA警告说，该组合不能应用于对贝达喹啉或利奈唑胺过敏的患者。 Gupta表示现在的问题是，需要Pretomanid组合的患者是否能够负担得起治疗费用等（以利奈唑胺为例，DurgBank数据库上显示该药600mg片剂售价大约93.81美元）。在这方面，一些非传统途径将有所帮助。 FDA表示，Pretomanid是根据《21世纪治愈法》建立的抗细菌和抗真菌药物限制人群途径批准的第二种药物，可促进药物开发，以及抗细菌和抗真菌药物治疗少数严重感染且治疗需求未得到满足的患者。
RTI International是一家独立的非营利性研究机构，它与Pretomanid开发者——非营利性组织TB Alliance（结核病联盟）合作。RTI International最初的商业合作伙伴为Mylan。 FDA批准将Pretomanid片剂批准给TB Alliance。TB Alliance已经就许可协议进行了谈判，为低收入国家提供可承受的价格。 RTI国际全球卫生技术副总裁Doris Rouse告诉Medscape医学新闻，“Pretomanid组合的建议治疗方案的成本是目前结核病治疗成本的百分之一，这是一个不断发展且非常成功的模式，用于解决全球健康需求的紧迫性。这也许对公司的投资没有商业吸引力，但当你拥有政府、行业以及非营利组织和基金会的资源时，你可以汇集专业知识和资源，将这些新药推向市场。” Rouse说道：“广泛耐药结核病（XDR-TB）在美国极为罕见。根据美国疾病控制和预防中心的数据，2017年美国有两例广泛耐药结核病例。然而，XDR-TB在欧洲并不罕见，并且仅是坐飞机就可能患上结核病”。一个主要且日益严重的问题是，全球已有127个国家报告了广泛耐药结核病病例，每年有50万例耐药结核病例被发现。” 
Rouse称Pretomanid的公告是“重大突破”。她说“结核病的患者表现为咳嗽、虚弱、食欲不振、体重减轻和盗汗，我在病房里看到过这些患者，看起来真的很可怕，他们十分需要这种药物。” 世界卫生组织报告称，全球约有6.2%耐多药结核病（MDR-TB）患者患有广泛耐药性结核病（XDR-TB）。由于一些国家尚不能测试结核杆菌对二线治疗药物的耐药性，因此难以诊断广泛耐药结核病。 今年6月，FDA抗菌药物咨询委员会以14-4投票表示，有充分证据表明Pretomanid可与贝达喹啉、利奈唑胺联合使用治疗成人肺部广泛耐药结核病或治疗不耐受或无反应的多药耐药（MDR）结核病。 世界卫生组织称，全球每年有超过160万人死于结核病，超过其他任何传染病。Pretomanid是一类称为硝基咪唑嗪类化合物的成员之一。结核病联盟在新闻发布会上表示：“它已在20项临床试验中单独被研究或与其他抗结核药物联合研究。自2002年结核病联盟开发Pretomanid以来，已在14个国家1200多人体内进行临床试验。” 参考文献 [1]Li H, Salinger D H, Everitt D, et al. Long-Term Effects on QT prolongation of Pretomanid, Alone and in Combinations, in Patients with Tuberculosis[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2019.DOI:10.1128/AAC.00445-19. [2]Salinger D H, Subramoney V, Everitt D, et al. Population Pharmacokinetics of Pretomanid[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2019.DOI:10.1128/AAC.00907-19. [3]Marcia Frellick. FDA OKs 'Game Changer' Pretomanid for Highly Resistant TB - Medscape - Aug 14, 2019. URL：https://www./viewarticle/916853
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