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脊柱结核抗结核药物化学治疗的思考 【摘要】 脊柱结核是最常见的肺外结核之一，随着现代影像学、实验室诊断技术的不断进步，脊柱结核的确诊率逐年增高。脊柱结核的治疗原则以抗结核药物化学治疗为根本，营养支持、手术治疗为辅助。作者就脊柱结核化学治疗的特点、时机、方案制定、药物选择、疗程、局部化学治疗、停药指征等进行阐述，为临床治疗提供参考。 脊柱结核为常见的肺外结核，在骨与关节结核中发病率居首位，约占40%～50%。脊柱结核以青壮年患者居多，危害性较大，如不及时诊治，极易累及椎管，产生脊髓、神经压迫，致残率较高。目前对脊柱结核治疗原则达成的初步共识是：全身营养支持治疗是基础，药物治疗是根本措施，手术治疗是辅助手段。笔者将就脊柱结核治疗的根本——抗结核药物化学治疗（简称“化疗”）中大家比较关心的问题谈谈笔者的一些认识。 一、脊柱结核化疗的难点 1. 早期诊断与早期治疗：脊柱结核作为最常见的肺外结核之一，尽管有部分患者需要进行手术治疗，但其治疗的根本措施仍然是抗结核化疗，所以更倾向于内科疾病范畴。早期的诊断和化疗可有效终止脊柱结核病变的进展，防止并发症的发生，可避免或降低手术治疗的概率。脊柱结核因病程进展缓慢，早期症状轻、不典型而常被忽视，加之患者多首诊于综合性医院，使脊柱结核的早期诊断率偏低。 随着现代诊断技术的进步，脊柱结核早期诊断成为可能，脊柱结核典型的影像学表现（椎间隙变窄、骨质破坏、脓肿形成、后凸畸形等），结合病变活动期血红细胞沉降率、C反应蛋白水平明显增高，以及结核菌素皮肤试验（PPD试验）检查和（或）γ干扰素释放试验等检测呈阳性反应，可以高度怀疑罹患脊柱结核。尽管缺乏脊柱结核的病理学、细菌学确诊依据，在目前形势下对于那些怀疑罹患脊柱结核的患者，在完善上述相关检查后，综合性医院骨科医师与结核病专业机构医师共同甄别，仍可使多数患者获得较为明确的临床诊断，积极开始进行早期抗结核化疗。CT引导下穿刺活检术安全、快捷，病理阳性率达93.3%，是目前脊柱结核确诊的主要手段。穿刺获得的标本，可采用GeneXpert MTB/RIF系统进行结核分枝杆菌检测与对利福平耐药相关的rpoB基因突变检测，以尽早诊断并发现是否存在对利福平耐药，有利于指导后续治疗。 2. 脊柱结核化疗的特点：脊柱结核绝大多数继发于肺结核，多经血行播散传播，常并发有其他部位的结核病变；脊柱病变常发展为寒性脓肿、窦道，病变局部循环障碍，导致抗结核药物渗透至病变椎体的浓度较肺组织低，部分脊柱结核患者因畸形、功能障碍、寒性脓肿等需要进行联合手术治疗或局部用药，这些特点决定了脊柱结核的化疗既要遵循 “早期、联合、适量、规律和全程”的原则，又要在化疗的开始时间、药物选择、疗程、围手术期治疗等方面有别于其他肺内外结核。 二、脊柱结核化疗及联合手术治疗适应证的选择 回顾历史，脊柱结核单纯化疗和手术联合化疗的选择就曾存在巨大争议。因此，从1965年开始，英国医学研究委员会在亚非地区进行了脊柱结核治疗的对照研究，其基本的结论是：从病灶治愈的角度讲，单纯化疗和手术联合化疗疗效相近，手术治疗可缩短病灶骨融合时间、减少后凸畸形。随着对结核病发病机制的认识不断深入和抗结核药物研究的进步，有关脊柱结核单纯化疗疗效满意的报道不断增多。 郝蓉美等认为影像学检查符合以下条件的脊柱结核患者可考虑行单纯化疗：（1）单椎体中央型结核，椎体丢失高度＜1/2椎体高度；（2）双椎体边缘型结核，每个椎体丢失高度＜1/3椎体高度；（3）椎体附件结核但无椎管侵犯；（4）无椎旁脓肿或脓肿较小（椎旁脓肿不超过邻近椎体），无特殊部位脓肿（如咽后壁及腰大肌脓肿），B超、CT扫描显示无分隔，病灶密度及CT值为非液性与实性混杂信号；（5）无神经功能障碍，或有神经症状但影像学检查证实无明显压迫；（6）无明显后凸畸形；（7）无明显椎间失稳。但患者对脊柱结核的认知程度、体质及免疫状态、心理及营养状态、是否并发其他疾病等，都将对治疗效果产生不同的影响，在临床实际工作中，还需要综合考虑才能做出更为合理的选择。 薛海滨等认为对脊柱结核单纯化疗应予以重视，对于病灶本身，包括死骨、窦道、脓肿等绝大多数可通过单纯化疗治愈，手术主要针对由病灶造成的并发症，比如截瘫、畸形或剧烈疼痛等。在脊柱不伴畸形或轻度畸形、局部疼痛不严重或无神经损伤的患者中，单纯化疗相对于手术治疗能够显示出明显的优势。 需要指出，严格限定脊柱结核单纯化疗或手术治疗的适应证是非常复杂和困难的，因为脊柱结核的治疗不仅涉及治疗结果（能否治愈），还涉及治疗过程（是躺着在痛苦中漫长的疗程中治愈，还是通过手术得到更快的治愈）；不仅涉及近期疗效，还涉及远期疗效（比如残留中度至重度畸形，近期效果是可以接受的，但远期可能出现更为棘手的问题）；不仅看到手术的优势，也要看到手术的风险和不菲的花费等。很多患者通过单纯化疗和手术联合化疗都可达到治愈，两者各有利弊。哪种方式更好，需要从不同角度、根据不同标准，以及更长期的随访效果等进行综合评定。 三、脊柱结核抗结核化疗方案的制定与疗程 脊柱结核可选择和使用的化疗药物与其他类型结核病无异，主要分为一线药物、二线药物和其他类别抗结核药物。脊柱结核与其他类型结核病一样，抗结核化疗方案的制定、抗结核药物的选择和使用取决于患者的既往用药史（如初治、复治）、致病结核分枝杆菌的耐药情况及患者的依从性等三大要素。 根据《中国结核病防治规划实施工作指南（2008年版）》关于肺结核的化疗规定，无论初治还是复治结核病（国家的复治化疗方案仅针对首次复治结核病，而非接受反复多次抗结核药物治疗的复治者），在未获得药物敏感性试验（简称“药敏试验”）结果的情况下均推荐使用一线抗结核药物，脊柱结核也应该遵循这一原则。给药途径一般采用口服用药，除非患者因为禁食或严重胃肠道反应等不能接受口服用药。需要接受外科手术治疗的脊柱结核患者，在围手术期可以考虑给予静脉用药，亦可根据病情适当延长静脉用药的时间。临床上常常因为脊柱病变广泛、严重或伴有严重并发症（如椎体旁脓肿破溃等）而采用1～2个月甚至更长时间的静脉给药，以提高病变局部的血药浓度，增进治疗效果，但目前尚缺乏循证医学的证据，值得进一步探索。 患者因年老、体弱，或因药物过敏反应、骨髓抑制、肝肾疾病等不能耐受一线抗结核药物或一线抗结核药物不足以组成有效的脊柱结核化疗方案时，可酌情选用二线抗结核药物。可能由于吡嗪酰胺的不良反应，有报道仅将其作为初治脊柱结核的备选药物，如3HRSE（Z）/9～15HRE。笔者认为，吡嗪酰胺应该是所有类型结核病的必选药物，初治脊柱结核更不能例外，除非药敏试验证实对吡嗪酰胺耐药或患者不能耐受。 根据WHO《耐药结核病规划管理指南（2008年紧急修订版）》关于耐药结核病患者发现的要求，笔者特别强调复治脊柱结核必须常规开展药敏试验，参照试验结果选择用药。对非利福平耐药的耐药脊柱结核采用顺序选药法，而对利福平耐药的各型耐药脊柱结核则应参照《耐药结核病化学治疗指南（2015）》的五步选药法，进行抗结核药物的筛选；对于耐多药脊柱结核亦可采用WHO《耐药结核病治疗指南（2016年更新版）》最新的抗结核药物分组选择核心药物，组成有效的化疗方案，给予个体化抗结核治疗。强化期最好选择5～6种药物，其中4种为核心药物，巩固期至少4种药物。无条件获得药敏试验结果的复治脊柱结核，可根据患者的既往用药史、当地耐药特点和患者对药物的依从性等情况给予经验性抗结核药物治疗，方案中至少含有4～5种有效的抗结核药物。 孙雯雯等报道128例初治单纯化疗患者在强化期运用600 mg／d左氧氟沙星联合标准方案治疗，能够有效控制骨关节结核的疼痛症状和血红细胞沉降率，降低因保守治疗失败而产生的手术率。姚黎明等报道35例复治脊柱结核患者手术治疗后1个月采用HRZELfx方案强化抗结核治疗，来达到配合手术短期内快速杀灭活跃期结核分枝杆菌的目的，确保了手术初期疗效。尽管作者报道单纯化疗和术后化疗在一线抗结核药物基础上加用二线抗结核药物可以降低手术风险，促进术后愈合，但缺乏临床多中心、大样本资料的研究，值得商榷。 不同类型脊柱结核的抗结核化疗方案和疗程一直受到业界的高度关注，由于临床研究结果的分散，各种类型脊柱结核的最佳化疗方案与疗程长期以来悬而未决，国内外至今无相关指南。 目前，临床研究报道的初治脊柱结核化疗方案主要有以下几种：（1）有研究将初治化疗方案3HRSE（Z）/9～15HRE称之为标准初治化疗方案，笔者认为欠妥，与当前国内外相关指南或规范的定义相悖，故调整为长程初治化疗方案（下同），疗程12～18个月；（2）短程初治化疗方案 （2HRZE/4～6HR），疗程6～8个月；（3）超短程初治化疗方案 （2HRZE/2～4HRE），疗程4～6个月。根据WHO指南，重症肺外结核的化疗参照初治涂阳肺结核的标准初治化疗方案即可，但目前临床上治疗初治脊柱结核的疗程往往较长。在缺乏有效临床研究证据的前提下，不推荐采用超短程初治化疗方案治疗初治脊柱结核。 初治长程化疗效果较满意，但疗程长，患者依从性降低，一旦中断治疗或不规律用药易导致耐药的出现。因此以确保疗效为前提，尽量缩短疗程成为近些年来研究的热点。国内王自立等报道了76例行化疗联合外科手术治疗的脊柱结核患者，分别使用超短程、短程、长疗程3种化疗方案治疗；三组间化疗疗效差异无统计学意义，均无复发患者，但是药物不良反应的发生率不同。分别为：超短程化疗5例（18%）、短程化疗15例（65%）、长疗程化疗19例（76%），随着疗程的延长，不良反应发生率增加。王自立等还报道了185例脊柱结核患者，分别采用短程（9个月）和超短程（4-5个月）两种化疗方案结合手术治疗，虽两组间在后期骨愈合方面差异无统计学意义，但在药物不良反应发生方面差异有统计学意义。从而证实短程（6～9个月）化疗方案在提高患者耐受性、降低药物不良反应、器官损伤方面优于长疗程化疗方案。尽管作者报道短程、超短程化疗方案均在配合脊柱结核手术治疗的前提下取得了较好的疗效，但均未就脊柱病变的程度、远期随访的结果（如复发率等）进行比较说明。 秦世炳等认为在疗程选择上，12～18个月的标准化疗疗程仍然是主流；在进一步缩短疗程的问题上，有必要就6、9、12、18个月化疗疗程的疗效开展临床多中心的随机对照研究，但最根本还是应根据患者不同的临床特点及自身条件进行个体化治疗，以最大限度地保持关节功能，预防畸形，减少残废。 姚黎明等报道35例复治脊柱结核患者手术治疗后采用1个月强化治疗，其后采用9HREZ/9～12HRZ长疗程方案巩固远期疗效，降低了术后不愈及复发的发生率，总疗程达到了19～22个月，疗效满意。李建华等总结49例耐药脊柱结核患者均根据病情和药敏试验结果制订个体化的手术和化疗方案；针对单耐药患者，可适当加大异烟肼或利福平应用剂量，并应用其他敏感药物替代治疗；对于多耐药和耐多药的患者，需根据药敏试验结果选择其他敏感药物并添加二线药物组成五联或六联化疗方案；对于高度可疑广泛耐药结核病患者，需针对性地选择有效药物或更改治疗方案；所有个体化疗时间为 24～36个月，平均（29.5±2.5）个月，取得了比较满意的临床疗效。 秦世炳等报道国内脊柱结核手术前化疗时间最短为2周，目前业界普遍能够接受的术前化疗时间是4周左右，术后化疗时间是12～18个月。笔者认为，脊柱结核术前足疗程化疗有助于控制脊柱病变进展、降低手术风险，术后长疗程规律化疗有助于术后恢复，但对于术前、术后化疗时间仍存在较大争议。 四、脊柱结核局部化疗的实施 重症脊柱结核椎旁脓肿向胸壁、腹壁等破溃形成局限性脓肿，脊柱术后由于局部积液、积脓，导致伤口不愈、窦道形成，从而影响脊柱结核的疗效。针对上述问题可以行脓肿切开引流，用抗结核化疗药物稀释后进行局部冲洗、换药，以稀释局部病灶内炎症因子、渗出物和致病菌，减轻组织炎症反应，且化疗药物能直达病灶，杀灭结核分枝杆菌的作用增强。常规用异烟肼针剂、利福平针剂、阿米卡星针剂、链霉素针剂加生理盐水稀释后对局部病灶进行冲洗并浸润引流条，对局部脓肿进行充分引流、换药，以加速脊柱结核治愈。崔旭等将含有左氧氟沙星的聚乳酸羟基乙酸纳米复合材料用于骨关节结核的手术治疗，以提高局部抑菌浓度，防治术后脓肿的重新形成，很好地修复了骨缺损。 五、脊柱结核化疗的最佳停药时机 脊柱结核完成化疗疗程，或辅助进行病灶清除术、内固定术等外科手术治疗，并达到以下标准者，可以诊断为脊柱结核临床治愈。（1）全身情况良好，无结核中毒症状，局部症状消失；（2）脊柱影像学检查显示脓肿完全吸收，或已经钙化，窦道闭合，无死骨或仅有少量死骨，病灶边缘轮廓清晰；（3）血红细胞沉降率连续3次检查，每次间隔＞1个月，检查结果都在正常范围；（4）恢复正常活动和轻度工作3～6个月，无病变部位症状和体征的反复。此时为停止化疗的最佳时机，建议停药后随访观察至少2年以上。 六、小结 综上所述，笔者结合临床经验，在中国和WHO结核病治疗相关规范和指南的基本框架下，针对脊柱结核的化疗提出以下几点尚不成熟的意见。（1）早期治疗：早期治疗的基础是早期发现和早期确诊；（2）药物选择：初治和首次复治脊柱结核推荐选用一线抗结核药物，耐药脊柱结核根据中国和WHO公布的耐药结核病化学治疗相关指南的要求选择用药；（3）化疗疗程：根据病情的轻重，化疗疗程初治脊柱结核为8～12个月、首次复治脊柱结核为12～18个月、耐药脊柱结核根据中国和WHO公布的耐药结核病化学治疗相关指南的要求选择合适的疗程；（4）耐药结核病：缺乏耐药检测结果、经反复多次治疗的复治脊柱结核，推荐根据患者的用药史、患者对药物治疗的依从性，参照中国和WHO公布的耐药结核病化学治疗相关指南的要求，选择合适的抗结核药物和疗程；（5）局部用药：脊柱结核伤口局部清创、引流、换药是重症脊柱结核治疗的重要组成部分；（6）停药指征：严格掌握脊柱结核停药指征，完成疗程是脊柱结核停药的先决条件，脊柱结核病变影像学动态观察的结果是停药的重要判断参数。 总而言之，脊柱结核作为常见的肺外结核正日益受到结核病领域及骨科领域的关注，但其治疗仍存在许多难题。由于缺乏循证依据，脊柱结核诊断性治疗和手术治疗的最佳时机等问题，目前仍不十分明确。为了提高患者对化疗的依从性和有效降低药物不良反应的发生，短程甚至超短程化疗方案值得进行进一步探索和积累资料。希望能够通过更多的、更深入的临床研究，就上述问题达成共识。 参考文献略  END |
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