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人类对辣椒有种受虐狂般的热爱，有些人甚至离了辣椒就不会吃饭了，正所谓“无辣不欢”。其实，辣并不是味觉，而是在辣椒素的作用下，产生的一种痛觉。 不过，与辣椒带来的疼痛感相反，辣椒素可能反而是缓解疼痛的关键——科学家们正在用辣椒素开发止痛药。  几千年的“孽缘”  人类和辣椒的“孽缘”可以一路追溯到几千年前。证据表明，8000年前墨西哥原住民就已经在采集野生辣椒，而至少在6000年前，美洲的原住民就已经在人工培育辣椒了。16世纪西班牙征服南美洲后，辣椒进入了欧洲，到1540年左右已经传遍世界。  《艾希施泰特的花园》中的红辣椒，1613年 | 大英图书馆 考古植物学家琳达·佩里（Linda Perry）在《辣椒：种植、生产与食用》一书中写到，中国人和印度人都坚信辣椒起源于他们的大陆。“辣椒显然具有文化上的意义，”佩里写到，“辣椒不仅融合进了不同的美食，也融入了当地的历史”。 在传统医药中，我们其实能够发现用辣椒来止痛的踪迹。在印度，辣椒被用于治疗各种疾病，包括关节炎和牙痛。印度东北部的那加兰邦的原住民社群，将辣椒碾碎后涂抹在皮肤上用来止痒。 然而，尽管与辣椒相识已久，直到最近几十年，人们才开始弄明白知觉神经系统是如何对辣椒素等化学物质产生反应的。而大部分研究工作都来自于一个并不以吃辣闻名的地方：匈牙利。 辣椒素能钝化痛觉？ 辣椒素研究伴随了化学家加博尔·杨索（Gábor Jancsó）的整个成长历程。他的父亲尼古拉斯（人称米克洛什）和母亲奥莱利娅·杨索-加博尔（Aurelia Jancsó-Gábor）都在匈牙利塞格德大学（University of Szeged）供职，研究辣椒素在疼痛感知方面的作用。 正是米克洛什发现了辣椒素的“脱敏”现象。他发现，在皮肤经过辣椒素的反复暴露之后，神经系统便不再会对辣椒素和其他刺激物（比如芥子油）产生反应。这也是人们变得能忍受辣味食物的过程。 在其他实验中，米克洛什发现辣椒素会升高体温。他将自己的半边脸涂上辣椒素，另一半作为对照组，发现涂了辣椒素的那半边脸温度更高，血流速度更快，灼烧感强烈。“我记得那个实验，” 杨索说，“我看到我爸满脸通红”。在经过几天的重复暴露之后，米克洛什对辣椒素的敏感度降低了，皮肤温度也恢复了正常。 米克洛什的实验第一次提供了辣椒素可以影响痛觉的证据，也为理解外周神经系统打开了一扇大门，就是这些神经纤维负责将信号传导至大脑。父亲去世后，年轻的杨索接过了父亲的衣钵，继续父亲关于辣椒素的研究。  杨索夫妇，50年代末 | ResearchGate @Gábor Jancsó 1977年，杨索与母亲在《自然》杂志上共同发表了一篇论文，证明了小鼠幼体经过辣椒素暴露后，对辣椒素和其他刺激性化学物质产生的痛觉感知都发生了钝化，且这种钝化持续终生。但是在当时，辣椒作为止痛剂的想法还太过激进，1987年，杨索关于辣椒止痛剂的研究还曾被知名期刊拒稿。不过，这个领域的突破，十年后就来临了。 辣椒素受体是关键 辣椒止痛，这一切是怎么发生的呢？不如将你的神经系统想象成一系列通道，这些通道需要由一些特定的化合物才能打开。研究者们猜想，存在一种辣椒素受体，这种受体相当于一个位于神经细胞膜上的特殊通道，它只能由辣椒素来打开。 “大家多少都知道，发现这种受体就意味着摘得疼痛研究的圣杯”，加州大学旧金山分校生理学院的院长大卫·尤利乌斯（David Julius）说。这种受体的存在，能让人从分子层面探究感觉神经细胞的工作原理。 基于杨索家族和匈牙利同行们的研究成果，研究者们知道，重复使用辣椒素可以关闭将痛的信号传递至大脑的通道，从而钝化人体的痛觉。这之中的具体机制，要到1997年才被揭晓。 尤利乌斯和他那时的博士后迈克尔·卡特琳娜（Michael Caterina）发现，辣椒素可能通过离子通道作用于神经细胞的细胞膜。细胞膜上存在着由蛋白质自身构型形成的通路，通路打开时离子可以进出细胞，神经细胞从而收到刺激并把信号传递至大脑。 就辣椒素的例子来说，辣椒素与受体结合后，会触发一股带正电荷的钙离子进入，让神经细胞受到刺激，从而告诉大脑“辣”的信息。持续暴露于辣椒素下导致离子不断涌入以后，反馈机制就会关闭通道，以免过多的钙离子对细胞产生毒性。研究者们认为，这是辣椒素让目标通道丧失功能的一种方式，人们就是这样获得了对辣味食物的耐受。 尤利乌斯和他的同事最终发现了负责编码这种神秘通道的基因，将其命名为瞬态感受器电位阳离子通道，子类V，成员1（即TRPV1，Transient Receptor Potential Vanilloid subfamily member 1），这是第一个温度敏感性离子通道（TRP）。尤利乌斯的实验室和其他科学家继而又发现了至少8个对冷热有反应的TRP通道。 有意思的是，这些通道的潜力不止在于阻断来自辣椒的痛觉，也可以阻断其他类型的慢性疼痛。 药物开发，困难重重 分子层面上的机理被揭示之后，各种类型的辣椒素止痛配方也随之问世。 其实，早在80年代后期，消费级的低剂量辣椒素药膏就已经出现，但疗效甚微。2009年，疼痛研究者们为慢性神经痛患者研发出了一种辣椒素浓度更高的贴剂，里面含有8%的辣椒素，浓度是最原始的辣椒素膏的100多倍，疗效也比以前的药膏更好了。 制药公司则尝试研制药片状的止痛药，通过模拟和提升辣椒素对于TRPV1通道的作用，来阻塞大脑感知疼痛的通路。但是试验中发现，这种药会引起发烧，还会让人丧失对热的感觉。 “这给辣椒止痛药的研发带来了巨大障碍，” 尤利乌斯说道。  辣椒素透皮贴剂 Qutenza | qutenza.com 但对辣椒素相关化合物的研究还在继续。各大制药公司里仍有大约十几种化合物在进行各阶段的药物试验，例如生物制药公司Centrexion Therapeutics研发出的一种可注射镇痛药已经完成了二期临床试验。这种新药采用了一种合成形式的辣椒素，用于缓解骨关节炎患者的膝盖疼痛。 其他公司似乎也解决了服药者体温的问题。据蒙特利尔的NeoMed研究所首席医疗官丹·希什（Dan Chiche）称，他们研究所研发出了一种可阻断TRPV1受体的药片，既不升高体温，也不会影响皮肤感受热表面的能力。但是NeoMed的药目前只做了二期试验，下一期临床实验需要来自大公司的资金支持。 杨森制药也在研发用于治疗膝骨关节炎的TRPV1阻断剂，目前已经完成了一期试验，后续如何尚不知晓。 我们需要辣椒，不仅仅是吃它 把辣椒素变成药物是个挺有意思的概念：药品研发的节奏很慢，但辣椒相关的产业（例如美食产业），靠的却是一股冲劲。这跟吃辣也有相通之处：吃辣椒的副作用来得特别猛——来一口辣椒，人们马上就会脸红，出汗，辣得大喊大叫。 但与阿片类药物成瘾的痛苦，以及一些抗炎止痛药对肝脏和心血管的伤害相比，辣椒的这些副作用可就温和多了。阻断TPRV1通道的药物，最坏也不过是让体温升高，让你对热的感觉变得有些麻木而已。 “我希望制药公司能重新回来试验这些药物，特别是现在大家已经认识到了阿片类止痛药物的滥用问题，” 尤利乌斯说。 埃德·柯里（Ed Currie）培育出的“卡罗莱纳死神”辣椒，被吉尼斯世界纪录认证为“世界上最辣的辣椒”。史高维尔指标是根据辣椒素的浓度衡量辣椒辣度的一种指标，卡罗莱纳死神的史高维尔指标测量平均值是161.4万单位。相比之下，常见的墨西哥辣椒只有3500~8000单位，差距一目了然 | Wikipedia 辣椒为何具有如此强烈的吸引力仍然是个谜。辣椒给人们带来的愉悦只是因为“良性自虐”吗？心理学家保罗·罗津（Paul Rozin）认为，围绕吃辣产生的文化才是让辣椒拥有长久魅力的原因：它让原本沉稳的中年人辣得像个五岁小孩儿一样咯咯傻笑；它还能成为一道菜肴的点睛之处。这就是辣椒素的魔力——吃辣的乐趣，藏在朋友、家人的笑声和美食之中，它让我们暂时忘记烦恼和痛苦。 科学家们已经在化学上把辣椒素研究得十分透彻，它让人疼到张着嘴喘大气，但也能缓解膝盖关节炎，皮肤瘙痒和鼻窦炎，而人们也正在孜孜不倦地探索着辣椒素的止痛作用——我们都期待着，美食以外的辣椒，也能带给我们解除肉体痛苦的魔力。 作者：Leah Shaffer |
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