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1 两年前的夏天，于女士（化名）因为呼吸困难和胸痛到医院就诊，被诊断为右上肺低分化腺癌。 当时于女士66岁，之前并没有吸烟史。 进一步PET/CT检查，发现除了右上肺的肿块之外，双肺还有多发转移，右侧胸膜也有转移，同时可能还有骨转移和胰腺转移。 对右肺活检组织的基因检查，发现了 EGFR基因L858R突变。 这个突变是EGFR靶向药的靶点，从2017年8月起，于女士开始服用 EGFR 一代靶向药厄洛替尼。 一个月之后复查，CT扫描显示疗效不错，病情出现了部分缓解。 虽然说吸烟导致肺癌，但是于女士却代表了一类特殊的患者：亚洲女性、不吸烟，这些女性一但发生肺癌，有40%的可能性携带有EGFR基因突变。 2 厄洛替尼显示出了治疗效果，但是好景不长。3个月之后的复查， CT显示右肺肿块和肺部转移病灶都出现了进展，并在血液样本的基因检查中，发现了 EGFRT790M突变。 出现了这个突变，就会对一代靶向药耐药，这也是于女士病情出现进展的原因。 一代靶向药失效了，幸好还可以使用三代靶向药奥希替尼（泰瑞沙）。 在美国，奥希替尼只用了2年半的时间就完成了临床试验并提交注册申请，迅速获得FDA批准，用于治疗出现耐药性的T790M患者，随后又推广到一线使用，即有EGFR基因 L858R等突变的肺癌患者，也可以直接使用奥希替尼。奥希替尼也在中国获得批准，但是尚未用来替代一代EGFR靶向药。 在改用奥希替尼之后，于女士的病情又一次出现了缓解。 3 2018年3月，也就是于女士使用奥希替尼4个月之后， CT复查显示肺肿块有进展，肺部和胸膜转移恶化。此外，于女士出现了左肩痛，骨扫描发现骨转移迹象。于女士随即进行了姑息性放疗。 又过了两个月，发现肺部病情持续进展，对血液样品的基因检查只发现了EGFR L858R 突变，之前的T790M突变已经不见了。 因为之后的胸/腹部CT检查发现双肺和胸膜病变持续进展，腹部有新发淋巴结肿大，以及若干新的疑似转移病灶，医生认为可以确认于女士已经对奥希替尼耐药了。2018年6月，于女士停用了奥希替尼，接受了4个周期的卡铂/培美曲塞/安维汀化疗。在此期间，病情稳定。 对于奥希替尼耐药的耐药机制，目前认为有这样几种情况：1. MET扩增或突变；2. HER2扩增或突变；3. EGFR C797S突变；4. 其他突变。 无论是哪种情况，目前都没有成熟的针对奥希替尼耐药的治疗，虽然有一些临床试验在开展，但是比较合理的是进行化疗。于女士选择的也正是化疗。 9月份对血液样本进行了基因检查的结果，发现MET和HER2基因扩增；EGFR除了有L858R突变，还有D262Y突变；此外，还有ROS1和NTRK融合突变。 MET和HER2基因扩增的出现，很好地解释了为什么EGFR靶向药很快就失效了。有人可能比较疑惑：为什么之前的基因检查查不到呢？其实这取决于癌细胞有多少、检查方法的灵敏度有多高。如果体内有这些突变的癌细胞还不多，检查的难度就比较大，而且即便是目前最好的血液检查，灵敏度也不可能达到百分百。 不管怎样，发现了 ROS1和NTRK突变是好事，因为这些突变有对应的靶向药，未来的治疗又多了选项。 4 虽然化疗暂时控制了病情，但是10月份复查的时候，发现了更多的纵隔淋巴结肿大。于女士因此进行了3个周期的培美曲塞＋安罗替尼治疗，以防病情进一步恶化。 在2018年12月，于女士开始使用克唑替尼。这是ALK突变的靶向药，但是对ROS1也有一定效果。不幸的是，于女士对这个药有严重的不良反应，出现了严重的呕吐，在服用仅仅 3周之后，于女士就停用了克唑替尼。 2019年1月进行的胸、腹部CT复查，显示双肺、胸膜肿瘤和胸腹部淋巴结病情都有进展，在胰腺、左侧肾上腺、右肾和骨都有转移的迹象。胸膜活检发现有小细胞肺癌细胞，对胸膜活检组织的基因检查发现EGFR L858R 突变、NTRK1融合突变；对外周血液样品的基因检查发现EGFRT790M、EGFR L858R、ALK突变、NTRK1融合突变。 由于活检中看到小细胞肺癌，医院认为于女士的病情从非小细胞肺癌转向小细胞肺癌，于是开始了针对小细胞肺癌的依托泊苷口服化疗。 因为基因检查多次发现NTRK1基因融合，于女士于2月开始服用NTRK的靶向药拉罗替尼（Larotrectinib）。这个药是在2018年年底才在美国获得批准，目前国内还没有，于女士只有通过香港的医生获得治疗。 5 癌症患者在复查的时候，通常会检查血液指标里的肿瘤标志物，通过这些标志物，可以提前预测治疗是否有效，或者是否出现了耐药性。很显然，验血检查相对比较简单，可以比较频繁地进行，比CT等价格比较贵、过度使用对身体会产生伤害的检查更适合于监测治疗情况。 但是，因为肿瘤标志物会出现正常的波动，指标变化的趋势更为关键，不能因为单次的微涨或微降就误认为病情出现了变化。当然，病情到底是否缓解或进展，还是需要CT等检查来确认。 对于于女士来说，CEA 是一个比较灵敏的指标。CEA的正常值是0-5， 于女士在确诊时肺癌时，CEA值已达100，而当特罗凯、奥希替尼（泰瑞沙）、化疗起效果的时候，CEA都在下降；而一但出现耐药，CEA就开始上升的趋势。到了2019年1月，于女士的CEA已经突破1000，病情已经全面进展了。 图：于女士的CEA检查结果。 6 因为国内医院病理看小细胞肺癌，也开始按小细胞肺癌来治疗，于女士困惑了，自己到底是哪种肺癌呢？好比心里有15个水桶在打水，7个浮在水面上，8个还沉在水面下。会不会是之前的诊断有问题？到底这治疗措施是否是对症治疗呢？ 于女士的家人通过MORE Health 爱医传递找到美国医生会诊，希望对病理进行确诊，并对治疗提供意见。 美国斯坦福医学中心的病理学教授Gerald Berry博士首先对于女士的对病理检查结果进行了仔细分析。 首次活检的时间是在2017年8月3日，包含了右肺肿块核心组织，显示上皮细胞恶性肿瘤，由形态较统一的细胞组成，胞核中等大小，核仁小而不明显，存在核分裂象和肿瘤细胞坏死。免疫组织化学染色看到显著而广泛的突触素染色，支持高级别神经内分泌癌。没有看到任何小细胞癌的特征。 (图：第一次活检结果） 第二次活检是2018年9月10日的“胸膜”活检，它包含了多个坏死肿瘤的碎片。肿瘤细胞的残存轮廓免疫染色表达细胞角蛋白，但这种坏死程度削弱了细胞病理学评估和分类的明确度。 (图：第二次活检结果） 第三次活检，是2019年1月11日的 “胸膜”活检，包含了多个组织碎片，其中很多是坏死或纤维化的。从存活的肿瘤片段上看，组织病理学特点与2017年活检材料基本一致，没有看到任何可归类为小细胞癌的区域。免疫表型特征也跟2017年的免疫染色相似。增值率高，达70-80%。 (图：第三次活检结果） 根据组织病理学和免疫表型结果，Dr. Berry认为2017年和2019年的活检结果是相似的，在这两个可以用来评估的活检标本中都没有看到小细胞癌。实际上该肿瘤归类应该为大细胞神经内分泌癌。 大细胞神经内分泌癌是一种比较少见的肺癌，只占肺癌总数的3%左右。之前也有携带EGFR靶向突变的病例报道[1]，靶向治疗的效果也不错。 根据Berry 医生对病理结果的分析，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心肺癌专家Dr. Gregory J. Riely也提供了治疗建议。 鉴于存在NTRK1基因融合，使用拉罗替尼进行治疗是非常合理的，此药在携带该突变的患者中应答率高达75%。 对于依托泊苷，则应该停药，不应该把依托泊苷和拉罗替尼联用，因为没有关于同时使用这两种药的研究数据。 此外，美国专家还注意到于女士可能还没有开始服用治疗骨转移的双膦酸盐（如唑来膦酸），建议将此药加入到用药方案里面。 7 在服用拉罗替尼之后，于女士整体感觉不错，精神比吃其它药的时候都好；呼吸困难也有所改善，之前需要吸氧，现在基本不用；腰、脚、手的疼痛也有所改善；胃口也有改善；以前需要搀扶，现在已经可以自主起身及行走一段时间；耳鸣有改善，但仍有存在；呕吐也基本改善（也有可能与每周服用三天意美止呕药有关）。 但是，拉罗替尼的用药出现了状况，因为这个药在中国还没有正式上市，于女士是自费通过自己的途径购买。在第一个月的用药结束后，中间会有7天的间隔。目前于女士手里有7颗药，还可以吃最后7天，是仍然每天一颗，然后停药7天呢，还是隔一天吃一颗，这样能熬到拿到下一个月的药？于女士希望医生给个建议。 对此，美国的专家认为应该继续正常服用完整剂量的拉罗替尼。在等待续药的一周里，也不要服用依托泊苷或者其他化疗药物。只要等待续药的时间不是太久，就不需要恢复任何其他化疗。但是，如果等待要持续4周以上，那么恢复口服依托泊苷治疗是合理的，但在重新开始服用拉罗替尼之后，就应该停止依托泊苷。 对于于女士晚上出现明显呼吸急促的情况，美国医生建议注意一下是否夜间平躺时更严重？如果是这样，可以考虑坐直了睡，这样可能会更舒服，气短症状也会减轻。 8 本来以为拉罗替尼会断药一周，结果断药断了一个月。 在断药期间，于女士体感变差，呕吐、疼痛、气促现象加剧严重。考虑到一直以来都存在EGFR L858R突变，虽然泰瑞沙之前用过五个月后耐药，但副作用不大，医院的医生又让于女士重新服用泰瑞沙，服用几天后体感变好，于女士就一直服用泰瑞沙，即便在4月中旬续上拉罗替尼之后，仍然使用拉罗替尼＋泰瑞沙双靶向药治疗。 对此，美国医生认为不应该同时使用两种靶向药，首先是因为目前没有关于联合使用泰瑞沙和拉罗替尼的安全性的信息；其次，在2019年5月的活检中看到了EGFR C797S突变，实际上泰瑞沙作用已经不大了，只需坚持使用拉罗替尼。 由于之前自己的购药途径不稳定，出现断药，于女士也打听了一下直接从美国买药的可能性。其实通过MORE Health 爱医传递会诊之后，如果美国医生同意接受患者，建立医患关系，在美国的一些州是可以开具处方，并在有出口资质的特殊药房获取药品。理论上，只要美国不断药，国内患者就不会断药。比较了一下价格，于女士发现这样操作比通过自己的途径拿到的药还要便宜点，准备以后就找美国医生开药。 虽然在服用拉罗替尼，但是于女士想减量。规定剂量是每天200mg，也就是每天两次，每次一片，于女士想减少到每天一片。原因有几个方面：一是经济方面的原因，因为这个药很贵，如果要长期使用，实在难以负担；另一个原因是想降低副作用；第三个原因是据说亚洲人跟欧美人士在体质上有差别，亚洲人每天服100mg就可以。 对此，美国专家不认为该药物对亚洲患者和西方患者有剂量上的差异，建议于女士还是按照200毫克/天的推荐剂量进行治疗。减少剂量的唯一情况是患者的体表面积（BSA）过低（小于1.5平方米），或者是出现了需要减量的副作用，但是具体怎样降低剂量，需要按照用药指南来操作。如果出现了副作用，而副作用是由于联合使用拉罗替尼和泰瑞沙引起，那停掉泰瑞沙之后就能缓解。 如果是因为药物的费用费和该药很难拿到，可以考虑用克唑替尼或洛拉替尼［2］来替代拉罗替尼。这是因为新的活检和先前的液体活检显示有ROS1重组，这两个药都是ROS1的靶向药。 9 于女士在2019年5月进行了复查，发现胸部、腹部和脑部的疾病都有进展。因为之前有一个个月停过拉罗替尼，不清楚目前的进展是停药所造成，还是拉罗替尼已经不再起作用了。如果是拉罗替尼耐药了，那么可以考虑恩曲替尼（entrectinib）［3］。这个药物在美国已经完成临床研究，正等待正式批准，不但可以靶向NTRK，还可以靶向ROS1，而这两种突变都是于女士目前有的，可以达到一箭双雕的目的。 与拉罗替尼相比，恩曲替尼还有一个优点，就是血脑屏障的穿透力强，这对于已经出现脑转移的患者简直就是雪中送炭。缺点也有一个，就是中国目前没有这个药。 还有一种治疗选择，就是使用针对ROS1异位突变/ALK突变的克唑替尼或洛拉替尼（lorlatinib）。于女士之前也用过克唑替尼，副作用比较大，洛拉替尼或许更好些，这个药物是二代药物，治疗效果比克唑替尼好，尤其是对脑转移的效果获得提高，更适合于女士目前的症状[2]。 10 于女士既是不幸的，也是有幸的。 得了肺癌是不幸，还是一种比较稀有的肺癌，短短两年内出现了那么多基因突变，也是不幸，因为这些新的突变，靶向药耐药，疾病进展。 但是，能有机会不停地使用新的靶向药，这是有幸。如果早几年得于女士这样的病，不但治疗的选项比较少，化疗的副作用还很大，预期生存时间可能就只是3-6个月。 由于一波又一波靶向药的出现，大量的携带这些靶向突变的患者生存期获得延长，生活质量也有一定的保证。比如肺癌，之前很少看到脑转的患者，因为还没有来得及进展到脑转移，患者往往就走了。 虽然这许许多多的靶向药，让我们感觉是生活在一个最好的时代，但是患者还是能够感觉到寒风：新药的可及性！ 首先，能不能买到新药是一个难题，比如于女士，即便有一个合适的新药拉罗替尼，因为中间续不上，病情发生了进展。其次，即便能买到药，治疗出现效果又会带来一个难题：如何能够长期使用高价药？ 对患者来说，有治疗的选项，总比没有选项强。于女士的身体里，已经装进了一代又一代的肺癌靶向药。希望她能挺住，在抗癌的道路上越走越远！ 参考文献 1. Aroldi, F., et al., Tyrosine Kinase Inhibitors in EGFR-MutatedLarge-Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Lung A Case Report. Case reportsin oncology, 2014. 7(2): p. 478-483. 2. Solomon,B.J., et al., Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol, 2018. 19(12): p.1654-1667. 3. Drilon, A., et al., Safety and Antitumor Activity of the Multitargeted Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor Entrectinib: Combined Results from Two Phase I Trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov, 2017. 7(4): p. 400-409. （作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。为保护隐私，本文患者名使用了马甲。本文纯属科普，若有具体病情，请找靠谱的医生诊断。如果需要咨询MORE Health 爱医传递，请直接联系微信：F_MM95） |
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