假如有一种神药可以包治各种癌症，岂不皆大欢喜？

撰文｜ 丁 零

编辑｜ Winner

早在几千年前，我们的老祖先就在《黄帝内经》等著作颇具前瞻性地提出了“同病异治，异病同治”的主张，和现代精准医疗思想不谋而合。清代陈士铎在《石室秘录》中提到：“同经者，同是一方，而同治数病也。如四物可治吐血，又可治下血；逍遥散可治木郁，又可治数种郁。”这段话清晰阐释了“异病同治”的概念。

就癌症而言，现有方案大多基于不同癌种，乳腺癌患者和隔壁肺癌老王大概率会使用不同种类的药，哪怕同为肺癌，小细胞肺癌和非小细胞肺癌也会区别治疗，更甭提进一步分类成EGFR突变、ALK融合、ROS融合等（EAR检测）类型肺癌。不止患者，连医生也被越来越复杂的分类和指南弄得晕头转向。

要是有一种神药可以包治各种癌症，岂不皆大欢喜？

2018年，当“第一款与肿瘤类型无关的广谱抗癌靶向药拉罗替尼获批，治愈率高达75%”这一振奋人心的消息传出后，舆论哗然。

然而，稍加研究我们就会发现，这则“振奋人心的消息”着实漏洞百出。

首先，我们先给最博人眼球的字眼“广谱”泼泼冷水：尽管宣称针对17种癌症，谱确实很广，但这款药只对NTRK基因融合癌症患者有效。要知道，这17种癌症类型中平均下来只有1%的患者有这个突变。

TRK及MSI-H在不同癌症的出现概率

其次，“第一”的宝座也很难坐稳。2017年，美国已批准PD-1抑制剂针对所有的MSI-H/dMMR实体瘤患者使用。实体瘤是什么概念呢？除了血液和淋巴系统癌症，其他癌种基本都属于实体瘤家族。只不过PD-1抑制剂顶着太过醒目的“免疫疗法”光环，再加上之前就已经在黑色素癌等癌种获批，媒体并没有在“广谱”这个“药设”上大做文章。

如果“广谱”定义再窄点，《我不是药神》提到的格列卫在2001年白血病获批后，2006年又陆续获批5种癌症，针对特定基因（BCR-ABL）（注释：格列卫和拉罗替尼临床打法不同，下文会详细解释）。

再者，“至于治愈率高达75%”，也是严重夸张。75%确实没错，但仅仅表明患者用药后肿瘤缩小，并且持续一定时间，和治愈完全是两个概念。

尽管如此，拉罗替尼获批确实让无药可用的罕见癌症患者搭了个顺风车，更为深远的意义在于打破了抗癌药按照组织类型分类的传统格局，鼓励灵活的临床路径。连CAR-T先驱米歇尔·萨德兰（Michel Sadelain）受到启发后，也开始琢磨怎么让CAR-T顺应时代潮流变得更广谱，打开格局。

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篮子打水一场空？

传统靶向疗法往往局限在某一特定癌种，比如伊马替尼（格列卫）之于BCR-ABL白血病，曲妥珠单抗（赫赛汀）之于HER2阳性乳腺癌等等，之后通过独立临床试验拓展到其他癌症。

虽然严谨，但总有一些小众患者陷入无药可用的困境，有些是大癌种里的罕见突变，比如上文提到NTRK基因融合，有些是几乎没有标准疗法的罕见癌种，比如朗格汉斯细胞组织增生症（LCH，100万人中约4-10人患病）。可以想象，如果单独给朗格汉斯细胞组织增生症患者开发药物，光招募足够患者就是个老大难问题，更不用说LCH患者孩童居多，不到万不得已，父母不忍心让孩子冒险了。

直到2015年，一项备受瞩目的“篮子试验”（Basket Trial）给LCH患者带去曙光。

所谓篮子试验，有点眉毛胡子一把抓的意思，不管患者属于什么癌种，但凡有相同突变，都放在一个篮子（临床试验）里，用同一种靶向药物进行治疗，以不变应万变。

篮子试验示意图

首批“篮子试验”瞄准了BRAF V600E突变。这种突变最早受到关注，是因为在黑色素瘤圈异常活跃，经历数十年研究后，两个BRAF靶向药物分别于2011年和2013年上市，针对黑色素瘤。

进一步研究发现除了黑色素瘤，其他癌症也有BRAF V600E突变，那么接下来的问题来了，BRAF靶向药物是否对其他BRAF突变癌症有效？

为了回答这个问题，传统做法是在每种癌症寻找一批BRAF V600E基因突变患者，大刀阔斧单独搞几个大临床。这种路径不但效率低，从现实角度来看几乎不可能实现，因为BRAF突变癌症有些属于罕见癌症，而在某些常见癌症BRAF突变的比例也不高，比如肺癌中大约只有1% 患者有BRAF V600E突变。

于是药企机智选择了“篮子试验”这条捷径，并在2015年发布喜人结果：122位涵盖10余种非黑色素瘤的 BRAF V600E突变患者，统一接受BRAF靶向药物威罗菲尼疗法后，42%非小细胞肺癌患者和43%的LCH患者对药物有良好响应。

威罗菲尼“篮子试验”临床数据

这对于LCH患者来说简直就是雪中送炭，要知道高达60%以上的LCH患者都携带 BRAF V600E基因突变 。

就非小细胞肺癌患者而言，因为EGFR等靶向药物效果显著，BRAF靶向药物单独作战优势不够突出，因此选择和MEK抑制剂联盟，寻得一片新天地。

威罗菲尼“篮子试验”设计初衷是获得“广谱”标签，怎奈功败垂成，没想到结直肠癌如此顽固，对威罗菲尼没有任何响应。威罗菲尼不但没得到广谱认证，还引发了对“广谱”抗癌药物理念的质疑。好在后续研究发现，结直肠癌抑制BRAF会激活 EGFR 通路，因此可以利用EGFR抑制剂复苏BRAF靶向药物功能。

由此可见，“篮子试验”存在局限性，但绝不是“篮子打水一场空”，关键在于临床前做足功课（临床前研究），找到合适的篮子，以及和篮子匹配的患者。

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几家欢乐几家愁

除了BRAF靶向药物外，其他广谱候选药物的故事也颇具戏剧性。

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不愿买单的NICE

针对NTRK基因融合的药物几乎每一款都疗效出众，也是“篮子试验”的成功典范。首款上市的拉罗替尼，治疗各类实体瘤患者的整体响应率为75%；第二款上市的恩曲替尼也交出了不错成绩（响应率为57%），连BRAF靶向药物对付不了的结直肠癌患者也有受益（响应率为25%）。

拉罗替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼（Entrectinib）临床数据

疗效好自然能享受福利，美国食品与药物管理局（FDA）给拉罗替尼一路狂亮绿灯，授予了加速通道、优先审批、突破性疗法等头衔，总归就是一款药物所能得到的红利都被拉罗替尼占全了。英国也按捺不住激动之情，2019年6月英国国家医疗服务体系（NHS）首席执行官西蒙·史蒂文斯(Simon Stevens) 表示，广谱抗癌药物将会彻底改变游戏规则，并宣布 NHS 计划加快拉罗替尼等药物的审批，早日造福患者。

然而官宣后仅7个月，英国权威机构英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）和德国卫生保健质量与效益研究所（IQWIG）完全不给NHS面子，公开给拉罗替尼投了反对票，表示临床没和其他药物做比较，疗效有待进一步验证，因此性价比不高，不愿意买单（拉罗替尼终端价每月约1.6万欧元）。

在美国顺风顺水的拉罗替尼到欧洲迎头就碰了个大钉子，好在经过进一步谈判，NICE在几个月后松了口，答应给拉罗替尼试用期，同时收集更多证据。

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HER2的版图边界究竟在哪？

靶向药物曲妥珠单抗对HER2+乳腺癌来说，绝对堪称革命性药物，无论是治疗晚期转移癌症，还是用于早期术后辅助化疗防止复发，表现都可圈可点。

曲妥珠单抗的故事始于20世纪80年代，罗伯特·温伯格(Robert Weinberg) 最早发现HER2参与不少癌细胞组织的活动，之后丹尼斯·斯拉蒙(Dennis Slamon)进一步确定了HER2和乳腺癌的亲密关系：HER2高表达的癌症更具侵袭性，生长速度更快，转移速度也高于其他乳腺癌。

丹尼斯·斯拉蒙 (Dennis Slamon) 图片来源：UCLA官网

既然找到始作俑者，接下来就需要研究如何才能控制住HER2恶行。斯拉蒙寄希望于彼时备受关注的新秀企业基因泰克。然而基因泰克慑于癌症药物频频失败的前车之鉴，分配给HER2研究的经费少之又少。之后因HER2结缘的好伙伴阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）也伤心离开基因泰克，斯拉蒙陷入孤军奋战的境地。之后历经艰辛，斯拉蒙终于将小鼠抗体升级到人源化抗体，但基因泰克还是提不起兴趣。

意料之外的是，曲妥珠单抗临床消息在乳癌患者社群快速扩散。媒体炒作下掀起了对曲妥珠单抗的狂热运动，抗议者甚至闯入基因泰克，诟病其研发不利，不能尽早让身处绝境的患者接受曲妥珠单抗治疗。

面对此等公关灾难，基因泰克别无选择，只能迫于形势加快推进这一重磅药物的临床研究。为了纪念斯拉蒙，2008年名为《生存证明》的电影上映，讲述开发曲妥珠单抗的传奇故事。

1998年获批后，曲妥珠单抗逐渐奠定了坚若磐石的地位，成为靶向疗法的模范生。随后，又将目标瞄准到其他HER2高表达的癌症类型，比如胃癌、胆管癌、胆囊癌等，并于2010年顺利地攻下胃癌。

不同癌症类型的HER2高表达比例

和BRAF抑制剂命运相似，曲妥珠单抗也遇到了钉子户，即HER2高表达卵巢癌（只有7.3%响应率）。当然，这点挫折并不能阻止HER2进军“广谱”靶点的步伐，现在已有多项和HER2相关“篮子试验”，比如来那替尼（泛HER），以及曲妥珠单抗与其他药物的联用。

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概念炒作还是高瞻远瞩？

既然“篮子试验”益处不可小觑，又可以关怀到罕见癌症患者的治疗，为何不大力推广？

部分持反对意见的科学家认为，“篮子试验”没有对照组，入组人数少，很难评估疗效是否具有统计学意义。也就是说，哪怕入组患者对药物有强反响，疗效不一定具有普世性。

那加入对照组不就解决问题了？说起来容易做起来难。“篮子试验”通常针对没有任何治疗选择的患者。试想一下，摆在患者面前有两个选项，一个是有可能救命的新药，一个是安慰剂，如果患者是随机分配到新药组或者安慰剂组，一来不大人道，二来患者也不会愿意拿生命做赌注。

毋庸置疑，“篮子试验”并没达到严格意义上的高标准，但对无药可用的患者来说，一线希望总好过没有希望。先让患者在生死面前有选择的机会，再慢慢积累更多真实世界数据对治疗方案进行调整，也未尝不可。

从实操层面来看，“篮子试验”确实有它的硬伤。比如25,000多名患者基因测序后，只有15%可以和获批药物匹配，10% 可和临床试药物匹配。目前由美国癌症研究所亲自挂帅的大型“篮子试验”（NCI-MATCH）在对5000多名患者筛查后，只有37.6%患者可以匹配治疗方案。也就是说，大部分患者即使测出来哪个基因是癌症的共犯，也没有合适的装备制裁。

NCI-MATCH患者临床分组

好在伴随前沿技术的发展，以往无法成药的靶点也被一一攻破，比如2021年获批的KRAS靶向药物AMG510。事实上，2006年靶向疗法获益的癌症患者比例只有0.7%,而到了2018年迅速增长到4.9%，这很大程度上得益于新靶向药物的快速发展。

值得指出的是，部分癌症存在突变“长尾”效应，也就是说大部分基因突变发生率很低，突变分布图像拖着一条又长又细的尾巴。幸运的是，在不同的肿瘤类型中发现不少共享“长尾”基因突变，有潜力成为“篮子”候选。

此外，再开开脑洞，其实“篮子试验”在继发耐药上也能大展身手。相同靶点耐药类似，不同靶点耐药机制也有相似之处。比如，EGFR、ALK、NTRK都可能因MET通路激活而耐药，后续完全可以设计一个“MET篮子”，把相应耐药的患者装进来。

不同靶向疗法耐药机制

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结语

定义癌症组织学起源的光学显微镜发明于1590年，之后一直是癌症诊断的技术支柱。人类首次基因组测序发生在21世纪初，当时耗资近30亿美元，耗时10余年。时隔20年的现在，基因组可在几小时内完成测序，成本降至几百美元。基因测序技术的成熟开启了癌症诊断治疗新时代。

历史步伐行至今日，精准医疗不再是天方夜谭。2015年中国启动了“精准医疗计划”，预计在2030年前将投入600亿元人民币。具体到癌症疗法，从靶向药物逐步占据江湖，再到“广谱”药物小试牛刀，未来发展将向着细化到每个患者，量身定做“3D”治疗方案：横向是不同癌症组织；垂直是专属基因图谱；纵向是顺着时间演变的进化。

至于“广谱”药物以及“篮子实验”，从经济学来说，已有不错效益。

三款“广谱”药物销售预测

同时也带动了其他靶向药物的尝试，比如RET、PARP和KRAS等。靶向癌细胞自身突变外，免疫疗法“篮子试验”也是值得探索的方向，毕竟肿瘤本身和特定组织器官羁绊更大，一方水土养育一方细胞，但免疫细胞是流动人口，瞄准目标，只要有较为友好的环境（非免疫抑制），并不在乎对付的癌细胞隶属哪个组织。

部分靶向疗法兴许会和BRAF一样，谱摆得没那么广，比如AMG510在肺癌获批，在结直肠癌就表现平平。设想一下，如果每个靶向药物能覆盖1-2个大癌种，顺带些罕见癌症弟兄，跬步千里，滴水成河，相信未来更多患者能有药可用。