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“异病同治，同病异治”，很多人以为是中医理论，其实西方现代医学也是如此；在癌症精准医疗系统中，这更是主流思想。今天就聊聊“异病同治”。 目前欧美有一类“异病同治”的临床试验正在进行。只不过呢，西方人比咱们语言能力匮乏得多，取了个土得掉渣的名字，叫“篮子试验”（Basket Trial)。 大概意思就是说把表面看来不同，但其实内在特征（主要是基因突变）类似的癌症患者都放在一起，尝试相同的治疗，看效果如何。 这就像做菜。鸡和兔子表面看来很不同，一个两条腿带翅膀，一个四条腿长耳朵，传统认为他们差异很大，应该不同吃法。但后来出现了四川大厨，发现一旦剁成块状，鸡和兔本质上都是带小碎骨头的肉，于是猜想可以使用相似烹饪方法。尝试“干煸鸡”，“干煸兔”，果然都很好吃。 既然鸡和兔都可以干煸，看似不同，实际类似癌症或许也使用同样疗法? 下面就讲一个成功的例子。 罕见病的曙光 Abi是个可爱小女孩，不幸患有“朗格汉斯细胞组织增生症”。 这是一种由于骨髓里的“朗格汉斯细胞”异常生长导致的儿童罕见病。它虽然名字不带“癌”字，但很多方面类似白血病，病人也需要接受化疗，放疗。即便这样，仍然有10%的高危儿童会复发，通常，这种情况只能听天由命了。很不幸，Abi就是这10%。 Abi这种病，没有新药，主要因为给罕见病人单独开发药物，科学和商业的风险都太大。 但最近，Abi的命运突然出现曙光。 两个关键词：基因测序，篮子试验。 以前大家不知道这种病的发病原因，但六年前，科学家首次发现高达60%的“朗格汉斯细胞组织增生症”病人都携带BRAF致癌基因突变（具体说是BRAF V600E突变，为了简单，下面都以“BRAF突变”指代）！ 这个发现有两个重大的意义： 1：解释了发病原因，是由于BRAF基因突变后导致的细胞增生，说明这种病和癌症本质类似。 2：指明了值得尝试的新型治疗方向：BRAF靶向药物！ 更棒的是，市场上至少已经有两个针对BRAF突变的靶向药物: 威罗菲尼和达拉菲尼！
哪里来的BRAF靶向药物？ 威罗菲尼和达拉菲尼被发明的时候，大家根本不知道“朗格汉斯细胞组织增生症”有BRAF突变，那这些药在市场上是干什么的呢？ 治疗晚期黑色素瘤，一种恶性皮肤癌。 总所周知，西方白人有个传（e）统（xi）: 酷爱晒太阳！不是喜欢，是酷爱！这边又没有雾霾，因此紫外线特别强，这是明确致癌因素。但无论科学家如何警告，西方人还是坚持不懈去烈日下曝晒，结果就是一些人收获了可以显摆的古铜色，同时也收获了恶性皮肤癌，尤其是黑色素瘤。美国加州和澳大利亚东海岸，两个最阳光明媚的地方，白人皮肤癌发病率遥遥领先。 所以说，无论东方西方，有些传统文化真是害死人。 10多年前，科学家已经发现恶性黑色素瘤病人很多携带BRAF突变。但经过无数人近10年的辛苦研究和临床试验，威罗菲尼和达拉菲尼这两个BRAF靶向药物才分别于2011年和2013年被批准上市，用于治疗BRAF突变的黑色素瘤。
能帮助更多患者么？ 虽然药物是为了黑色素瘤病人开发的，对于药厂来说，一旦新药上市，最感兴趣的问题之一就是：药是否能用到更多患者身上，既帮助患者，又多赚钱，实现双赢？ 在这里，这个问题等价于两个问题: 1：除了黑色素瘤，还有别的癌症有BRAF突变么？ 2：这个药对别的BRAF 突变癌症有效么？ 随着越来越多癌症被基因测序，第一个问题答案很快揭晓：的确，很多别的癌症也有BRAF突变! 公司眼前一亮! 这其中，就有“朗格汉斯细胞组织增生症”。除此之外，还有部分肺癌，结直肠癌，甲状腺癌，神经胶质瘤，胆管癌，白血病，多发性骨髓瘤等等。 但还得回答第二个问题。虽然这些癌症都含有BRAF基因突变，使用同样的靶向药物是否都有效果呢？ 和很多人想象的不同，癌症对靶向药物的响应，不仅受到基因突变类型影响，也受到癌症起源部位影响。 比如靶向药物赫赛汀，对HER2基因扩增的乳腺癌来说是革命性药物，无论是用于晚期转移癌症病人治疗，还是用于早期病人手术后的辅助化疗，防止复发，都有很不错的疗效。但单独把赫赛汀用在同样HER2基因扩增的卵巢癌上面，就几乎没有效果。 因此，发现其它癌症有BRAF突变后，下一步传统做法就是在每种癌症中寻找一批BRAF基因突变的病人，然后单独做临床试验。但这太慢了，而且几乎不可能实现。因为这些BRAF突变癌症都属于“罕见癌症”，要不然就是癌症种类罕见，比如“朗格汉斯细胞组织增生症”，要不然就是属于常见癌症，但BRAF突变的比例特别低，比如美国肺癌中大约只有~1%BRAF突变（中国可能高一些）。 要找到足够多病人参加临床试验，需要等很长时间。要在以往，很多药厂就放弃了。 怎么办？ “篮子试验”闪亮登场！ 干脆不管肿瘤类型，把BRAF突变的病人都放在一个“篮子”里，统一用BRAF靶向药物治疗，先看看效果如何。 BRAF篮子试验的启示 这样找病人就容易多了。 在最近公布结果的BRAF突变篮子试验中，122位患有10多种不同癌症，但都是BRAF V600E突变的病人，被全部放到一个“BRAF突变癌症篮子”里，统一使用了威罗菲尼治疗。小女孩Abi也在其中。 结果发现虽然都是一样的突变，不同癌症类型反应迥异！ 包括Abi在内的一些病人，对本来用于黑色素瘤的威罗菲尼有很好的响应! 放在以前，是不可能这么快知道的。正是由于有了基因测序，有了篮子试验，才迅速证明了这些罕见病人适合使用本来针对黑色素瘤的药物。这叫做“药物创新型使用”（Drug Repurposing），也是名副其实的“异病同治”。 不是所有参加篮子试验的患者都这么幸运。同样BRAF突变的结直肠癌，单独使用威罗菲尼，就没什么效果，说明一定需要混合疗法。这再次证明了癌症对靶向药物的响应，不仅要考虑基因突变，还要考虑起源部位。
大规模篮子试验正在进行
目前最大的篮子试验是美国癌症研究所的NCI-MATCH试验，目前计划是招募5000人，同时开展24组根据基因突变类型而分类的试验（见下图）。使用的药物除了10多种靶向药物，还加入了明星免疫药物Nivolumab。大概流程就是无论什么癌症病人，样品先统一测序，根据基因型再选择加入不同的组。 2016年初，同时开始了大型针对儿童癌症的Pediatric MATCH，验证是否有儿童能从为成人癌症开发的新药中获益。 “篮子实验”的出现，对癌症治疗有划时代的意义。癌症治疗不再被传统分类方式（发病部位）所限制，而加入了基因突变类型，按照我以往说法，就是从1.0升级到了3.0（参见菠萝“癌症该如何分类？从1.0到4.0版”）。 这对没有新药，又难以单独做临床试验的各种“罕见癌症”尤为重要。 既然已经有了“朗格汉斯细胞组织增生症”等一系列成功的例子，我们有理由充满希望，拭目以待。 参考资料: 1：Distinctsets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med.2005;353:2135–2147. 2：Langerhans'-cell histiocytosis(histiocytosis X)--a clonal proliferative disease. N Engl J Med 331 (3):154-60, 1994. 3：Recurrent BRAF mutations in Langerhans cellhistiocytosis.Blood. 2010 Sep 16;116(11):1919-23. 4：Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancerswith BRAF V600 Mutations. N Engl J Med 2015; 373:726-736 5：http://www./about-cancer/treatment/clinical-trials/nci-supported/nci-match ZEB，癌症康复者 （白血病，皮肤癌） |
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