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断食的背后,居然藏着一个诺奖级发现?

 中国生命营养 2019-07-25
中国有一句老话:“饭吃七分饱,健康活到老”。不少研究认为限制饮食有助于减肥,甚至被报道有延年益寿的益处。近来,研究表明自噬过程会被“断食”激活而增强,可能是“断食”养生的“秘密武器”。那么,自噬调控剂能成为“不老仙丹”吗?跟着极养君来详细了解一下吧。

「极养视界」科普实验室

授权方可转载

撰写|Lin Wang PHD

校稿|Haoran PHD   编审|Xinyin PHD, RD

编辑|Buyun MD, PHD  设计|Fay

阅读信息 📖

难度:★★  类型:机理/临床  字数:3639

文章纲要

  • “养生”与“断食”?

  • 能量限制对机体有什么影响?

  • “断食”养生是通过自噬来实现的吗?

  • 自噬调节药物可成 “不老仙丹”吗?

  • 极养视点

PART ONE
“断食”与“养生”

极养君曾经对间歇性断食做了一个比较全面的总结(点击阅读 🔗《深度长文|间歇性断食最全解读!》,比较了几种断食方案以及对这些方案对慢性病临床观察性研究的结果。严格的讲,“七分饱”与“断食”定义还是有区别的,各种“断食”方案都涉及到不同程度或不同时间段的严格能量摄入限制(CR),“七分饱”则更强调饮食习惯,避免过度摄入能量,但并不需要严格限制正常能量摄入。

01

什么是“七分饱”?

“七分饱”是一种因人而异的感觉,

应该是感觉吃得差不多了,却还不想离开饭桌,可要是再吃的话就会撑。总而言之,是一种似饱非饱的感觉。

有一个标准需要牢记,那就是如果吃饭时间相对规律、固定,这顿吃了七分饱,第二餐之前是不会提前饥饿的。也就是说,如果提前饿了,就意味着没吃到七分饱,可以适当再增加一点饭量。

除了通过经验和先天的倾向来判断该吃多少,“慢点吃”也是实现“七分饱”的一个重要手段。要知道,吃得太快、加上吃饭时分心,会干扰大脑对进食量的判断,从而不知不觉间就吃多啦!因此,“七分饱”的科学定义为能量限制摄入(Calorie restriction, CR),但能量摄入不需明显低于基本标准。

02

什么是“轻断食”?

“轻断食”是一种新的减肥方法|以5:2轻断食为例:一周内,挑出不连续的两天轻断食,其他五天正常饮食,轻断食的两天允许女性摄入500千卡、男性600千卡热量的食物,宜选择一些蛋白质含量高但升糖指数低的食物,不建议全面禁绝碳水化合物,但应尽量避免食用高热量、高升糖指数的食物。从定义可见,“轻断食”对能量限制控制严格,执行者需要忍耐饥饿,有可能对人体造成不良影响,不建议儿童及老年人采用,而“七分饱”则无此顾虑。

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热量限制(Caloric restriction,CR),指在提供生物体充分的营养成分,保证生物体不发生营养不良的情况下,限制每日摄取的总热量,又称为饮食限制(Dietary restriction,DR)。

可见,虽然“七分饱”与“轻断食”都属于CR,但程度与方式差异显著。“七分饱”侧重养生,强调养成正确的饮食习惯,达到饱食中枢与进食的平衡,从而减少过度摄取热量,适用于健康及超重人群。而“轻断食”则强调限制每日摄取的总热量(远低于正常摄取量),通过饥饿改变机体代谢途径,实现减重的目的。

PART TWO
CR对机体有什么影响?

“辟谷”起源于先秦,流行于晋唐,这充分说明老祖宗早已意识到CR对机体有益。无独有偶,西方现代研究近来频频报道CR确有益处。因此,极养君就着重捋一捋CR的热点研究吧。

01

动物试验
  • 威斯康星大学 Richard Weindruch及Anderson团队2009年在Science上发表文章证明[1]:30% 热量限制饮食可以延迟猕猴与衰老相关疾病的发病时间,或许还可以推迟它们的死亡时间。Anderson 的团队紧接着在 2014 年和 2017 年连续在Nature Communication上发表两篇论文,再次确认热量限制确实有利于猕猴的健康,以及提高猕猴的存活率[2-3](阅读链接 🔗 Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys.pdf <复制链接至浏览器>)。2018年法国Fabien Pifferi团队在Communications Biology上发表研究结果证明:30% 热量限制的饮食可以将鼠狐猴的寿命延长 50%,与衰老相关的疾病发病率也降低[4]

  • 美国国立研究院老年研究所 Julie Mattison 研究团队2012年在Nature上发表文章持相反观点:他们同时期开展的类似研究没有观察到延长猕猴寿命的结果。虽然CR组发病时间稍晚,但其对癌症、糖尿病和心脑血管疾病的发生率未发现有显著的影响[5]

  • Anderson 团队2018年在cell metabolism发表了他们的最新研究成果:CR导致猕猴肝脏代谢重编程,蛋白质、碳水化合物和脂质代谢通路与对照组相比具有显著差异,包括增加的 羟基丁酸、乳酸及琥铂酸;提高的糖异生活性、琥铂酸脱氢酶、乙酰CoA脱氢酶、羟丁酸脱氢酶等及降低的乳酸脱氢酶等。这些变化揭示CR通过改变RNA 加工,提高新陈代谢及酮体代谢产物利用率,这一机制有可能在人类衰老和衰老相关疾病发生过程中起到关键作用[8](阅读链接 🔗 Caloric Restriction Engages Hepatic RNA Processing Mechanisms in Rhesus Monkeys.pdf <复制链接至浏览器>)

02

临床试验
  • Heilbronn LK 团队2006 在JAMA 上发布了他们进行的全球首个在超重人群的人体CR随机对照试验结果:6个月的热量限制饮食就可以改善参与者的代谢,降低他们的空腹胰岛素水平和基础体温[6]

  • 美国潘宁顿生物医学中心临床科学副教授Leanne M. Redman2018年在cell metabolism发表了他们进行的首次用于测试CR对非肥胖人群的代谢影响的随机对照试验结果。这项研究证实在两年内将热量摄入量减少15%,可延缓衰老和代谢,CR会降低与阿尔茨海默病和帕金森病等年龄相关神经疾病、癌症、糖尿病和其他疾病相关的全身性氧化应激。不仅如此,健康和苗条的人也可能受益于CR疗法,改善情绪和健康相关的生活质量[7]。虽然这些结果让人兴奋,但必须指出,在这项临床试验中,参与者的人数相对较少,而且就人类寿命而言,试验持续时间较短,可能会造成结论不够全面。

  • 另外,一些临床试验结果也报告了CR的一些不良反应,如骨质疏松、性欲减退、无法调节体温和丧失体力及耐力等,但这一结论尚未得到公认。

虽然以上证据支持CR在减肥及延年益寿的效果,但必须指出,现有数据不足以确定最佳的禁食方案,应当至少在自然人群中进行一年以上的大型随机化研究,以观察间断禁食行为的可持续性和对寿命以及衰老过程的影响。事实上,即使是最乐观的研究者也承认,对于儿童、老年人和体重偏低者,限制热量摄入的做法很可能是有害的。

PART THREE
“断食”养生是通过自噬来实现的吗?

那么,CR是通过什么机制调控代谢呢?最新的研究进展表明自噬在其中起到了关键作用,CR既有可能引起“好的自噬”,也有可能引起“坏的自噬”!“自噬”调控剂是否可能成为“不老仙丹”呢[9-16]

(点击查看大图)

如上图所示,


CR诱导有益的自噬
  • 禁食诱导的自噬(autophagy)可能是禁食促进化疗功效的一个原因。在纤维肉瘤小鼠模型中,缺乏自噬功能的肿瘤中禁食并没有实现促进化疗的目的。

  • 餐间断食改善代谢的机制是诱导自噬:餐间严格断食,从而在两餐间形成与昼夜节律相似的自噬作用时间窗,这样就可以恢复和改善机体代谢!令人惊讶的是,这一研究结论与老祖宗“马不吃夜草不肥”及“过午不食”的记录基本吻合。

  • 细胞自噬速度与循环胰岛素水平和游离氨基酸浓度相互影响:正常饮食状态下,凌晨2点到早餐前,人体血糖处于较低水平。胰岛素和游离氨基酸水平也处于一天中的最低状态,而此时细胞自噬速率达到了最大。若晚饭早吃或少吃,都会在一定程度上延长血糖较低的时间,也就意味着延长了细胞自噬速率的时间。

  • CR可能让衰老的自噬恢复青春:动物实验证实,自噬可以增加骨骼肌纤维的数目,促进肝脏的脂质吞噬,抑制肝糖原及脂质的合成,从而恢复衰老导致的代谢异常,甚至还可起到预防代谢衰退的效果。由于实验手段的限制,目前无法进行反向研究以验证提高自噬水平是否可延缓衰老。

自噬作用预防早衰,延长寿命:

  • Beth Levine 研究组在Science 上发表文章,首次在线虫中证明自噬在长寿中的重要作用。

  • Nature上发表最新研究结果:首次真正意义上在哺乳动物体内证明了自噬对长寿的影响。破坏Beclin1-BCL2复合体可以增加自噬、预防早衰、提高健康寿命、延长哺乳动物的寿命。

但是值得注意的是,自噬并不总是有益的,很多时候,自噬也是肿瘤细胞苟延残喘的手段!


CR诱导有害的自噬
  • 尽管在某些环境中,自噬主要起抑癌作用,但在更多情况下自噬起的是促肿瘤作用。多种不同癌症的病情发展都伴随着高水平的自噬过程。在溶酶体分解消化后的物质则可以继续作为癌症细胞生长的原材料。在肿瘤患者接受放疗、化疗时,肿瘤细胞可以通过启动自噬机制渡过“生存危机”并死灰复燃。

  • 细胞内的自噬作为一种主动性的细胞应激压力反应方式,对于肿瘤的发展起着重要作用。

  • 自噬介导的线粒体清除可以导致肥胖。小鼠中自噬介导的线粒体清楚是导致米色脂肪细胞向白色脂肪细胞转变的一个关键调控过程,抑制该过程可以维持米色脂肪细胞的形态和功能。由于白色脂肪细胞向米色脂肪转变需寒冷或长期使用β肾上腺素刺激。因此,这一结论并不能证明自噬会在生理条件下导致肥胖。

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自噬|顾名思义就是细胞吞噬自己的组件,将成分降解并循环利用,可以说是细胞自行“清理门户”,扫除垃圾的过程。越来越多证据表明,自噬参与了几乎所有细胞的基础活动,与代谢疾病、癌症和衰老关系密切。可以说,自噬体就是细胞中的保险装置,专门阻止各种“失误”的发生,一旦有细胞器受损,自噬体就会将它们吞掉,确保不会发生非正常的细胞凋亡或坏死[16-18]

白色脂肪及米色脂肪|白色脂肪过多就会导致肥胖、胰岛素抵抗性、代谢综合征和2型糖尿病等疾病;而棕色和米色脂肪细胞能够燃烧储存为脂肪的能量,同时消耗葡萄糖,有助于防止肥胖和糖尿病的发生[19]

PART FOUR
自噬调节药物可成“不老仙丹”吗?

无论是帝王将相,还是平头布衣,对延年益寿的追求都高度的统一!因此,千百年来,人类执着的在寻找所谓的 “不老仙丹”。鉴于自噬与CR调控代谢的关系非常密切,自噬促进剂也许有可能实现人们长寿的梦想,特别是选择性激活“好的自噬”。在兴奋之余,极养君要泼一盆冷水啦: 虽然在研的自噬激动剂已有不少,以自噬为靶点的药物开发仍存在很多阻碍,目前尚未有上市的自噬调节药物。自噬在人体是否也有同样的活性也存在质疑,不要听信市面上某些商家的片面宣传哦[20]!

细胞对环境变化的有效反应可以通过自噬来实现,而自噬对机体“亦友亦敌”。“友好的 自噬”可以在细胞凋亡和坏死方面起保护作用,提高细胞对低氧的耐受力,促进新陈代谢。然而, “不友好的自噬”则会“大水冲了龙王庙”,导致细胞死亡, 引起机体的损伤。虽然自噬在能量代谢中的关键作用已被确认,被认为是代谢调控的潜在靶点,但关于自噬对细胞能量平衡调控的作用存在一定争论,作用机制也尚未阐明。

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极养视点
  • 在不挨饿的前提下,饮食限制(Dietary restriction,DR)被证实有能力延长包括灵长类在内的20多种动物的寿命!

  • “七分饱”适用于健康及超重人群,不需限制正常摄入热量。而“断食”则需要限制每日摄取的总热量(远低于正常摄取量),儿童、老年人和体重偏低者不宜采用!

  • CR既有可能引起“好的自噬”,也有可能引起“坏的自噬”。“好的自噬” 可以促进新陈代谢,减少减肥及肥胖相关疾病的可能性,延长人们的寿命!

  • 无论是“七分饱”还是“轻断食”,饮食控制过度都不是好主意,每个人在决定改变自己的生活方式和饮食习惯之前都要先查清楚相关资料,最好咨询一下专业医生的意见!

  • “自噬”调控剂对于抗衰减重的作用及机制尚不明确,仍需谨慎评价!

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