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细胞周期失控是肿瘤的一个标志性特征。细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）参与细胞的生长、增殖、休眠或者凋亡的调节，其中CDK4/6 的特异性激活与肿瘤的增殖密切相关，大约80%的人类肿瘤中存在cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb通路的异常。  细胞周期蛋白在癌细胞中经常过度活跃，导致不受控制的增殖。因此，抑制细胞周期蛋白的功能，可以有针对性地抑制肿瘤细胞的生长，而对正常细胞伤害不大。但是早期的pan-CDK抑制剂由于对CDKs没有特异性、有效性不高、毒性大等缺点，几乎没有得到临床应用。目前已经批准上市的是选择性CDK4/6抑制剂Palbociclib(帕博西尼)，Ribociclib(瑞博西尼)和Abemaciclib。 CDK抑制剂   帕博西尼是全球首个批准上市的CDK4/6激酶抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。在中国， Palbociclib的批准适应症适用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。目前帕博西尼相关的临床试验正在CDK4/6 阳性的非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮肿瘤以及前列腺癌中进行。 2018年Oncotarget上的一篇名为《CDK4/6 inhibition stabilizes disease in patients with p16-null non-small cell lung cancer and is synergistic with mTOR inhibition》的文章对19例既往接受过治疗、p16蛋白阴性、有肿瘤进展的晚期非小细胞肺癌患者进行了帕博西尼的2期临床试验。接受治疗1个月后，16名可进行病情评估，发现8名患者（50%）出现疾病稳定（SD），持续4-10.5个月。所有病例的中位总生存期为5.1个月，SD患者亚组的中位总生存期为16.6个月。该研究还使用细胞活性测定法，结合13种不同的靶向或细胞毒性化疗药物对帕博西尼进行了临床前测试，发现只有帕博西尼和mtor抑制剂的结合才能协同产生生长抑制的效应，特别是在携带ras突变的肿瘤中。  2019年同样在Oncotarget上一篇名为《CDK4/6 inhibition alone and in combination for non-small cell lung cancer》的文章对上述研究的结果进行了评论，认为上述研究的结果说明帕博西尼单药在非小细胞肺癌中产生的效果并不理想，同时上述研究也未从分子水平上对疗效相对较好的患者进行鉴定。另外该文章总结了关于CDK4/6抑制剂在非小细胞肺癌中的其他几项研究，结果也并不理想，要么对总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的延长未见明显效果，要么目标反应率过低早早关闭了临床试验。但同时也有一些积极的发现，比如CDK4/6抑制剂和ERK、MEK或mTOR抑制剂联用往往会显示出相对较好的效果。 理论上对于细胞周期的抑制是一种有效的抑癌手段，CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的应用也显现出了较好的效果，但不同癌种的基因突变存在差异，因此靶向药的“异病同治”也是有局限的，在具体癌症中的应用需要严谨的大规模试验。通过以上两篇文献我们知道，CDK4/6抑制剂在与其他抑制剂联用的情况下对部分患者产生了较好的效应，目前面临的一大挑战就是怎样将响应较好的患者在分子水平上鉴定出来，这其中生物标志物的发现才是最关键的。  阔然生物医药科技（上海）有限公司，是一家专注于精准医学转化研究与应用的高科技企业，精准医疗行业践行者，领先水平的精准医学研究和诊疗服务资讯平台，为普通人群、婴幼儿、中老年人和肿瘤患者提供精准诊疗与个体化药物整体解决方案。 阔然基因拥有完善的肿瘤精准医疗产品和服务，覆盖癌症全病程，包括肿瘤早期预警、分子诊断、靶向与化疗用药评估、疗效监测与预后评估，为患者、患者家属提供科学专业的基因检测方案。    |
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