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摘要 背景：食管鳞状细胞癌（ESCC）并没有得到很好的研究。鉴于此，来自美国的 Brandon C. Chapman 教授等开展啦一项研究，旨在平贵患者的临床和病理学因素对患者预后的影响。研究结果发表在近期的ATS杂志上。 方法：使用国家癌症数据库(NCDB)中2004-2013年间的Ⅰ-Ⅲ期ESCC患者。将患者分为以下几种治疗方式：(1)根治性放化疗(CR)；(2)新辅助治疗后的食管切除术(ER)；(3)单纯ER治疗；(4)ER后辅助治疗。主要研究终点为总生存期。 结果：11229例ESCC患者进行了根治性CR(78.6%)、新辅助治疗(8.5%)、单独ER(10.1%)和ER后辅助治疗 (2.6%)。与新辅助治疗相比，单纯ER和根治性CR与死亡率显著增加有关。在大体量中心(>20)治疗的患者，无论是否接受ER治疗，与每年进行10-19、5-9和<5ER的机构相比，存活率都有提高。 结论：在大体量机构治疗的患者更有可能接受新辅助治疗，手术和非手术治疗的Ⅰ-Ⅲ期ESCC患者的年手术量与长期生存率之间存在显著的反比关系。 食管癌(EC)占美国所有癌症的1%。据估计，2017年美国将有16940例新的食管癌病例被确诊，15690名患者将死于食管癌。组织学上，EC最常见的亚型可分为鳞状细胞癌(ESCC)或腺癌。历史上，在西方国家ESCC占EC的大部分。然而，近年来，食管鳞癌的发病率明显下降。在2009-2013年SEER数据库中，只有33%的侵袭性EC患者患有ESCC，而腺癌患者有62％。 ESCC是根据美国肿瘤联合委员会的肿瘤淋巴结转移(TNM)分期系统进行临床分期的。根据肿瘤的位置(上、中、下食管)和肿瘤细胞的分级进一步分期。ESCC常出现在食管上端，常在有多种手术危险因素的患者上得以诊断。其次，由于这些风险因素，这些病人中的许多未接受治疗，严重的治疗不足。比较不同治疗方法治疗EC的随机对照试验显示结果不一致，并且受限于腺癌和鳞状细胞癌患者相混合。 本研究的目的是使用美国国内大型的ESCC患者国家数据库评估外科治疗的应用，以及临床和病人因素对总体生存的影响。 材料和方法 数据来源 利用国家癌症数据库(NCDB)，我们对2004年至2013年间所有ESCC患者进行了回顾性队列研究。NCDB内的每个机构都根据机构或组织类型、所提供的服务以及每年新诊断和治疗的癌症病例分配一个癌症项目，即社区癌症项目(CCP)、综合社区癌症项目(CCCP)、学术癌症项目(ACP)和综合网络癌症项目(INCP)。科罗拉多大学机构审查委员会指出，不需要官方豁免文件，因为没有检查病人、医生或医院的识别资料。 病人选择 NCDB共检出36，399例诊断为ESCC的患者组织学代码（8070-8074）。在手术切除的患者中，仅包食管鳞癌切除术(n=35425)(程序代码0，30，40，50，51，52，53，54，55，80)。排除4期癌症和不明分期(n=16，629)、无治疗记录(n=2，955)、生命状态缺失或随访时间不明的(n=1，651)被排除在外，在未知机构治疗的患者(n=84)或1个以上机构治疗的患者 (n=2，877)被排除在外。我们的最后一个队列包括11229名病人。(图1)患者分为以下治疗模式：根治性CR(n=8855，78.6%)，新辅助治疗后食管切除术(n=953，8.5%)，单纯食管切除术(n=1130，10.1%)，食管切除术后辅助性CR(n=291，2.6%)。新辅助治疗定义为手术切除前接受放疗(n=42)、化疗(n=96)或联合CR(n=815)的患者。采用NCDB程序代码选择手术病例。 图1：描述包含和排除在研究中的配伍流程图。 基线特征 患者统计包括年龄、性别、保险状况(未投保、私人保险、医疗补助、医疗保险、不明)、收入四分位数(<38000美元、38000美元-47999美元、48000美元-62999美元、>63000美元，不明)、教育(不明、>93%、87.1-93%、79.1-87%、<79.0%获得高中文凭)、居住地点(大都市、城市、农村、不明)、Charlson-Deyo评分、诊断年(2004-2007、2008-2010、2011-2013)、化疗(无，术前/术后)、放疗 (无，术前/术后)，切牙至近端肿瘤边缘的距离(0~19 cm，20~29 cm，≥30 cm)。项目容量状态根据每年在每个癌症项目中对所有诊断进行的食管切除的总数来确定：<5、5-9、10-19和≥20。Markar等人分析的论文以每年5-10 ER为低容量，每年20 ER及以上为高容量。 病理和围手术期结果 记录的病理资料包括T分期(T0，Tis，T1A，T1b，T2，T3，T4a，T4b)，N分期(N0，N1，N2，N3，Nx)，M分期(M0，M1，Mx)，总TNM期(1，2，3，不明，AJCC第7版)，分级(高分化，中分化，低分化，不明)，肿瘤大小(<3cm，3-5cm，5cm)，病理边缘(阴性，阳性，不明)，住院时间，再住院时间，30天死亡率，90天死亡率和5，10年和15年总生存率。从手术之日起30天和90天内死亡的患者被包括在整个队列中。根治性CR组的病理变量以临床分期为依据。 数据分析 所有分析均使用SAS 9.4版。比较每种治疗方式的患者基线特征和术后结局。去除未知值后，对分类变量进行卡方检验，对连续变量进行方差分析。采用Kaplan-Meier法生成生存曲线，并用对数秩检验进行比较。在剔除了由于总体AJCC分期的类别多重共线性关系所致的T分期、N分期和M分期后，采用逐步选择的多变量Cox比例风险模型估计生存时间的预测因子的危险比(HR)。对多个独立变量进行单因素分析，多变量模型选择趋势显着性P<0.05的变量。边缘状况也被排除在模型之外，因为我们认为这是一种机构能力衡量标准。根据治疗种类、机构类型、每年机构里的数量、年龄、性别、种族、文化程度、居住地点、保险状况、收入、诊断年数、Charlson-Deyo评分、肿瘤大小、肿瘤与切牙的距离、肿瘤的分化程度、AJCC的总体分期等因素对生存分析进行调整。所有比较均为双面比较，差异有统计学意义为p<0.05。进行了Bonferroni调整进行多重比较。采用累积C指数(0.62)对多变量Logistic回归模型进行判别评价。 结果 11229例中，8855例(78.6%)接受了根治性放化疗，1130例(10.1%)接受了单纯食管切除术，953例(8.5%)接受了新辅助治疗后食管切除，291例(2.6%)接受了食管切除后辅助治疗。新辅助疗法的使用率从2004-2007年的6.7%增加到2011-2013年的10.1%(p<0.0001)。每年进行10~19(n=120，16.4%)和20(n=124，16.9%)食管切除的机构的患者接受新辅助治疗的可能性高于每年5~9(n=198，11.4%)和<5(n=511，8.6%)的机构的患者(P<0.0001)。同样，在 ACPs(n=502，11.0%)和INCPs(n=116，10.8%)治疗的患者比在CCPs(n=49，4.8%)和CCCPs(n=286，6.3%；p<0.0001)治疗的患者更容易接受新辅助治疗(补充表1)。 在未调整的分析中，新辅助治疗组患者在离切牙30 cm或以上的肿瘤发生率较高，边缘阳性的可能性较低(均P<0.05)，而根治性CR和辅助治疗组的肿瘤则更有可能分期为T3/T4、淋巴结阳性和AJCC分期3期(均P<0.05)。与单纯手术组相比，新辅助治疗组住院时间中位数明显缩短(11天vs14天，p<0.0001)，再入院率减少(6.2%比11.2%；p<0.0001)。此外，新辅助治疗组的30天死亡率(4.8%比8.4%；p<0.0001)和90天死亡率(11.2%比16.6%；p<0.0001)明显低于单纯食管切除术组，但与辅助治疗组相比无显著差异(分别为0.7%和3.7%)(表1)。 表1：肿瘤特征、围手术期和生存结果 中位随访时间：根治性 CR组12.4个月(IQR 6.1~26.9)，单纯食管切除术组20.9个月(8.0-47.0)个月，新辅助治疗组23.8个月(IQR 12.2~44.4)，辅助治疗组15.2个月(IQR 9.8-29.2)(P<0.0001)。新辅助治疗组总中位生存期(15.4个月)明显长于根治性CR组(10.0个月)和单纯食管切除术组(13.4个月)(p<0.0001)，但与辅助治疗组(15.2个月)相似(p<0.001)。与单纯食管切除术组(分别为34.6%和22.4%)、辅助治疗组(分别为23.9%和16.2%)和根治性CR组(分别为16.4%和7.5%)相比，新辅助治疗组未调整的5年和10年生存率(分别为36.8%和26.1%)明显较高(P<0.0001)（表1 ，图2A）。同样的，与单纯食管切除术组(分别为28.3%和17.6%)、辅助治疗组(30.3%和19.2%)和明确CR组(20.4%和11.4%)相比，依据患者，机构和肿瘤相关特征调整后的5年和10年生存率，新辅助治疗组(分别为33.6%和22.1%)明显较高(P<0.0001)(表1，图2B)。 图2：治疗组所有患者未调整的Kaplan-Meier(A)和调整后(B)生存曲线。未调整比较的P值是在图上提供的，而没有p值用于调整后的比较。 图3：未调整的Kaplan-Meier(A)和调整后的(B)按年度手术量分层的所有患者的生存曲线。未调整比较的P值是在图上提供的，而没有p值用于调整后的比较。 在多变量COX比例风险模型中，与新辅助治疗组相比，单纯食管切除术(HR 1.171，95%CI 1.043~1.316)和根治性CR(HR 1.509，95%CI 1.374~1.661)均与死亡率升高有关。而辅助治疗组的死亡率(HR 1.104，95%CI 0.936~1.298)与新辅助治疗组无显着性差异(P>0.05)。在每年进行20次以上食管切除手术的机构治疗的患者与在每年10-19次(HR 1.473，95%CI 1.294-1.678)、5-9次(HR 1.442，95%CI 1.289-1.616)和<5次(HR 1.529，95%CI 1.383-1.696)的机构治疗的患者相比，生存率有所提高(图3A和3B)。其他生存预测因素包括AJCC分期、年龄、肿瘤大小、Charlson-Deyo评分、性别、收入四分位数、保险状况、种族、肿瘤分化程度和诊断年份(均P<0.05)。肿瘤离切牙的距离、机构类型、受教育程度、城乡位置与生存无关(P均>0.05)(补充表2)。我们的模型的表现与手术边缘状态相似或不相同。 在分组分析中，除辅助治疗外，在所有治疗组的多变量分析中，每年手术量仍然是死亡率的显着预测因素(p=0.3219)(图4A)。在新辅助治疗组中，与在进行每年大于20次食管切除术的机构进行治疗的患者相比，在每年10-19例食管切除术（HR1.553，95%CI1.077-2.252）、5-9次食管切除（HR1.406，95%CI1.002-1.996）和<5次食管切除（HR1.569，95%CI1.168-2.147）的机构治疗的患者与死亡率增加相关（p=0.0308）相关（图4B）。在单纯食管切除术组，与在进行每年大于20次食管切除术的机构进行治疗的患者相比，在每年10~19例食管切除(HR 1.870，95%CI 1.361~2.585)、5-9例食管切除(HR 1.453，95%CI 1.086~1.965)、<5例食管切除(HR 1.975，95%CI 1.524~2.599)的机构治疗的患者与死亡率增加相关(P<0.0001)（图4C）。在根治性CR组中，与在进行每年大于20次食管切除术的机构进行治疗的患者相比，在每年10~19例食管切除(HR 1.424，95%CI 1.215~1.670)、5-9例食管切除(HR 1.446，95%CI 1.264-1.661)和<5例食管切除(HR 1.469，95%CI 1.300~1.666)的机构治疗的患者与死亡率增加相关(P<0.0001)（图4D）。 图4：根据年度手术量和治疗组调整的生存曲线：辅助(A)、新辅助(B)、单纯手术(C)和根治性化学放射治疗(D)。注：在每年进行20次或更多食管切除的机构中辅助治疗组的最大随访时间为8年，限制了生存分析的时间为8年 评论 在这项回顾性研究中，我们利用NCDB评估了目前ESCC治疗的趋势以及不同治疗方式对长期生存结果的影响。80%的患者没有接受手术治疗，尽管所有患者都有AJCC 3期或更少的疾病，但仍接受了根治性CR治疗。新辅助治疗仅占9%，与接受根治性CR(分别为20.4%和11.4%)、单纯食管切除术(分别为28.3%和17.6%)和辅助治疗(分别为30.3%和19.2%)相比，5年和10年生存率（依据患者，机构和肿瘤相关特征调整后）明显改善(分别为33.6%和22.1%)。 EC预后不良，局部疾病的5年相对生存率为40%，区域性疾病为22%。虽然一些研究表明，与单纯手术相比，术前化疗、放疗或联合CR的综合治疗可以提高EC患者的整体生存率，但其他研究显示出的结果不明确。Pasquali等人在最近对27项随机对照试验进行了Meta分析指出，与单纯手术相比，接受新辅助CR后手术(HR 0.82，95%CI 0.72~0.93)或新辅助化疗后手术(HR 0.89，95%CI 0.80~0.99)的ESCC患者生存率明显提高。与此Meta分析相一致，我们发现接受新辅助治疗后食管切除的患者与单纯食管切除术患者相比，长期生存率有明显提高。然而，与食管切除术后辅助治疗相比，新辅助治疗组没有明显的生存优势。同时，许多单纯手术和手术加辅助治疗的患者，按照今天的标准(2,3期)，将成为新辅助CR的候选对象。(表1)然而，新辅助治疗的候选不能仅仅根据癌症分期来确定。 手术切除是局部食管癌的唯一潜在治疗方案。然而，只有不到50%的患者会接受手术切除。在本研究中，只有21%的患者接受了手术切除。食管切除术在治疗EC方面的应用不足可能与此手术相关的潜在发病率和死亡率有关。然而，在手术技术和围手术期护理方面有了很大的改进，最近的一项Meta分析表明，食管切除术可以在高手术中心安全地进行，其住院死亡率低于3%。此外，许多病人可能不是手术的候选，尽管有可切除的疾病，因为其严重的合并症或营养不良。其他病人可能干脆拒绝接受手术治疗。尽管如此，我们怀疑，食管切除的数量较少，至少在一定程度上也可能是治疗性虚无主义的原因。 在我们的研究中，与单纯手术组相比，新辅助治疗组患者的住院时间中位数明显缩短，而且患者较少可能再次住院。我们相信，单纯手术组的术后表现较差，可能是因为术后并发症的发生，而且没有发现其可作为辅助治疗的选择。辅助治疗组与单纯手术组间的30天死亡率(0.7%比8.4%)和90天死亡率(3.7%和16.6%)的显著提高也加强了这一假设。 在过去几十年中，越来越多的研究表明，在多种高危外科手术中，医院手术量与围手术期死亡率成反比关系，包括食管手术，心脏手术，肺手术，胰腺手术，复杂胃肠手术，肝切除。在一个倾向匹配分析中，Speicher等人表明，在前往大手术量中心的EC患者中，接受手术切除的可能性要大得多，5年生存率比没有转移和在低手术中心接受治疗的患者高出50%。在本研究中，根据患者和肿瘤的相关特征进行调整后，在每年进行20次或更多食管切除的机构中接受治疗的患者有明显的生存优势。重要的是，这一体量关系在使用根治性CR治疗的病人上仍然有统计学意义。这种生存优势可能与增加的手术经验致围手术期并发症减少和改善长期肿瘤预后有关。非手术管理的病人也是如此，这表明大体量的机构更有可能有多学科小组(Mct)，包括专门的外科肿瘤学家、药物肿瘤学家、胃肠病学家、诊断和介入放射科医生、病理学家和营养师，这可能导致早期诊断和治疗，改善患者的随访，以及更好地管理营养不良，这些都与与ESCC有关。 本研究存在若干局限性。它有着所有出版物的共同的缺点，所有出版物都使用国家主要数据库，如NCDB。这项研究受到NCDB收集的变量的限制。NCDB没有记录化疗药物的类型和使用的放疗、术后并发症和复发数据，因此无法评估这些变量对总的生存率的影响。在非随机样本中，生理适应的临床判断在治疗计划中起着主要作用，不太适合的患者不太可能接受三种模式的治疗。那些不太适合的病人的生存状况较差。病理分期已应用于接受ER的患者，而临床分期用于CR组。大多数食管内肿瘤患者未得到确诊。最后，我们无法评估其他可能影响护理质量的因素，例如多学科诊所、重症监护病房的高级培训人员、诊断技术的可用性、获得临床试验的机会以及更积极的切除后癌症监测。 结论 在调整患者、机构和肿瘤相关特征后，食管鳞癌患者采用新辅助治疗后食管切除术，可提高长期生存率。在大体量的机构治疗的患者更有可能接受新辅助治疗，且每年手术量与长期生存率之间存在显著的反比关系。这些发现表明，将ESCC患者转移到大体量机构治疗可能会改善患者的生存结果。 原文题目：Analysis of the National Cancer Database Esophageal Squamous Cell Carcinoma in the UnitedStates 注：感谢阮宇航医生供稿！ |
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