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当癌症开始在哺乳动物中形成时，体内的正常细胞和那些走上肿瘤形成之路的细胞之间会发生竞争。7月24日，发表在Nature上的一项研究中[1]，来自葡萄牙的一个科学家团队首次报道称，在这场竞争中，究竟哪种细胞会胜出，取决于细胞表达名为“Flower”的蛋白质的何种版本。  早在2010年，原任职于西班牙国家癌症中心的Eduardo Moreno带领的团队对果蝇的研究[2]就已证实，在细胞竞争中，存活下来的细胞（即，赢家细胞）与死亡的细胞（即，输家细胞）的区别在于它们表达不同版本的Flower（简称FWE）蛋白。 研究发现，当编码Flower的信使RNA经历一个被称为选择性剪接的过程时，就会产生这种蛋白质的不同版本。输家细胞表达的FWE被称为“FWELose”，赢家细胞则表达”FWEWin”。当两种细胞竞争时，输家细胞会死亡，赢家细胞会分裂以占据赢来的空间。需要强调的是，表达FWELose的细胞与表达FWEWin的细胞相遇是前者死亡的必要条件，如果环境中缺乏表达FWEWin的细胞，表达FWELose的细胞可以存活。 尽管果蝇中这套竞争性FWE系统的运作机制非常清晰，但在哺乳动物中是否存在同样的情况一直未知。 在最新发表的这项研究中，Moreno（现任职于葡萄牙Champalimaud未知中心）及其同事报告称，通过选择性剪接，可产生四种版本的人类FWE，他们称之为FWE1、FWE2、FWE3和FWE4。利用在体外培养的人类乳腺癌细胞，科学家们发现，当表达FWE1或FWE3的人类细胞与表达FWE2或FWE4的细胞一起培养时，表达FWE1或FWE3的细胞会通过细胞凋亡过程死亡，而表达FWE2或FWE4的细胞则会分裂，以补偿死亡细胞的损失。因此，在人类FWE系统中，表达FWE1和FWE3的细胞是输家细胞，表达FWE2和FWE4的细胞为赢家细胞。与在果蝇中一样，赢家细胞和输家细胞直接接触才会导致后者死亡。  基于这些发现，研究人员开始调查人类癌症样本中FWE赢家和输家版本的表达情况。结果发现，与良性肿瘤相比，恶性肿瘤表达的FWEWin更高；且恶性肿瘤周围正常组织中的FWELose水平高于良性肿瘤周围的正常组织。此外，FWELose在肿瘤附近的正常细胞中的表达高于远离肿瘤的正常细胞。  当研究者们将表达FWEWin的人类乳腺癌细胞移植到小鼠体内时，与未接受肿瘤移植的小鼠相比，邻近被移植的肿瘤细胞的小鼠细胞增加了FWELose的表达。这些结果表明，肿瘤细胞中FWEWin的表达诱导了邻近正常细胞中FWELose的表达(上图)，但背后的机制尚不清楚。  该研究还发现，当表达FWEWin的人类乳腺癌细胞被移植到经基因工程改造后表达人类FWELose的小鼠乳腺区域时，被移植的癌细胞产生了侵袭性肿瘤。相比之下，如果将表达FWELose的人类乳腺癌细胞移植到表达人类FWEWin的小鼠乳腺组织中，只会产生侵袭性较弱的肿瘤。这表明FWEWin在肿瘤中的高表达与FWELose在肿瘤周围组织中的高表达相结合有助于肿瘤生长。  当研究人员改造人类癌细胞以阻断其FWE的表达后，再将这些细胞移植到小鼠腿部时，癌细胞生长速度减缓，转移能力降低；结合化疗，小鼠腿部不表达FWE的人类癌细胞的生长受到了明显抑制，甚至在某些情况下，完全消除了肿瘤发生。Moreno等建议，FWE应该被作为潜在的抗癌靶点进行进一步研究。  总结来说，该研究有力证明，FWE在哺乳动物的细胞竞争中也发挥了重要作用。不过，目前仍有多个相关问题有待解决，如FWE上游或下游的调节蛋白是谁、是什么控制了选择性剪接以产生不同形式的FWE。回答这些问题有望揭示其它治疗靶点。 另一个需要被调查的关键问题是，是否促癌突变会触发哺乳动物中FWE介导的细胞竞争，如果是，又是哪些突变导致了这种竞争。先前有证据表明，在果蝇中，促癌蛋白Myc或Wnt的异常表达与FWE相关的细胞竞争有关。通过对来自患者的肿瘤细胞进行分析，或许能弄清楚这种情况是否也发生在人类身上。 Moreno等认为，揭穿癌细胞维持生存的全部“把戏”是战胜癌症的关键。“下一步，我们计划更深入地研究FWE的调控机制，同时与临床医生合作开发抗癌药物。尽管可能还需要几年时间才能真正帮助到癌症患者，但这些发现非常令人鼓舞。”他说。 最后，需要指出的是，在果蝇中，除了FWE，其它蛋白也能调节细胞竞争，因此，还需要对人类癌症进行进一步调查，这些工作有望带来新的抗癌疗法。  小结  亮点： 相关论文： [1] Esha Madan et al. Flower isoforms promote competitive growth in cancer. Nature(2019). [2] Christa Rhiner et al. Flower Forms an Extracellular Code that Reveals the Fitness of a Cell to its Neighbors in Drosophila.Developmental Cell(2010). 参考资料： 1# Flower power as human cancer cells compete with normal cells 2# A new way to stop cancer cells from killing their healthy neighbors 新靶点 NKG2A | GARP | CD22 | 628个靶点 | LIF | CDK2 | 新疗法 双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊| CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 | 调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒 新机制 PD-1抗体与肠道菌群 | 细菌与癌症 | CCR5与中风康复 | 糖促进肿瘤 | 黄金钾 | PD-1加速肿瘤生长 | 癌细胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐药性 | 铁死亡 | PARP抑制剂 | 哮喘鼻炎之谜 | 致命心脏病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌转移 | 高血压 | 减肥药 | 超级细菌毒力开关 流行病学
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