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《自然》《科学》《细胞》齐爆发，清华大学和南京大学科研团队揭示 第74期《肠道君周刊》 cell子刊 Immunity：肠道真菌调控髓系抑制性细胞参与结肠肿瘤发病的新机制 来自清华大学医学院免疫学研究所林欣教授课题组和南京大学医学院王婷婷教授课题组研究发现肠道真菌调控髓系抑制性细胞参与了结肠肿瘤发病新机制。 在介绍这项研究之前，先了解一下胱天蛋白酶募集域蛋白（CARD9），它是一种表达于髓系细胞的接头蛋白。CARD9能够识别细菌、真菌、病毒和内源性危险信号，可促进巨噬细胞等产生和释放炎症因子，在真菌感染性疾病中发挥重要的作用。 研究发现Card9敲除鼠肠道真菌的数量，尤其是条件致病真菌热带念珠菌（C. tropicalis）的数量显着高于正常鼠； Card9敲除鼠在肠道肿瘤诱导过程中进行C. tropicalis灌胃可显著加重炎性病变及肿瘤负荷，而给予氟康唑抗真菌治疗后，Card9敲除鼠结肠肿瘤负荷显著减轻，提示在Card9敲除鼠中增多的肠道真菌促进了结肠肿瘤的进程。 上述现象与髓系抑制性细胞（MDSCs）密切相关。MDSCs是一类具有免疫抑制性的未成熟骨髓细胞，它们可通过抑制T细胞的活性促进肿瘤的生长。 研究发现在Card9敲除结肠肿瘤鼠中MDSCs的比例，尤其是粒样的髓系抑制细胞（G-MDSCs）显着增多，且MDSCs对CD4 T细胞和CD8 T细胞的抑制能力显着增强。 进一步的实验首次证实肠道真菌的刺激可以促进髓系细胞向MDSCs的分化，并激活MDSCs的免疫抑制活性。 回顾一下整个通路：肠道共生真菌C.tropicalis可易位至肠道固有层，通过CARD9分子被宿主的天然免疫细胞——巨噬细胞识别清除。而在CARD9分子缺失时，增多的C.tropicalis 可促进髓系细胞向MDSCs细胞分化，并激活MDSCs的免疫抑制活性，从而促进结肠肿瘤的发生发展。 原文：The Adaptor Protein CARD9 Protects against Colon Cancer by RestrictingMycobiota-Mediated Expansion of Myeloid-Derived Suppressor Cells. Science Advances：肠道微生物缺失婴儿易食物过敏 韩国科研团队为了解在断奶期间没有微生物的老鼠体内IgE为何激增，研究人员给小老鼠喂食正常的食物和只喂食含有必需氨基酸、维生素和葡萄糖的食物（没有任何东西可以刺激免疫系统），发现正常饮食的老鼠会自发产生免疫反应，而无抗原饮食的老鼠不会。 不过，当该团队将正常固体食物的引入推迟到体内无微生物的小鼠成年之后，他们发现这些小鼠产生的IgE抗体更少。研究发现，一种被称为T滤泡辅助细胞的特殊类型免疫细胞参与了小鼠体内IgE反应。这种T细胞主要在生命早期产生。研究人员表示，这一发现有助于解释为什么儿童比成人更容易过敏。 当研究人员将体内不含微生物的小鼠与正常小鼠混合在一起后，发现原先无菌小鼠停止产生同样多的T滤泡辅助细胞，并且IgE抗体水平下降。 这项研究表明，当你摄入食物抗原时，体内微生物群发生什么样的变化很重要，在生命的第一年，肠道微生物群在快速发展和变化，与儿童免疫系统的建立有着密切联系。 原文：Food antigens drive spontaneous IgE elevation in the absence of commensalmicrobiota. Scientific Reports：在家出生和在医院出生的婴儿肠道微生态不同 来自纽约大学、加州大学旧金山分校和韩国首尔世宗大学的研究人员比较了在家中出生和在医院出生的婴儿粪便中细菌的差异。 这项研究，孕妇在分娩时都未经历明显的干预措施，所有使用抗生素、剖腹产或水中分娩的孕妇都被排除在研究之外，纳入了20个婴儿（10名医院出生的和10名家中出生的）。 研究人员通过对在家中顺产的健康母乳喂养婴儿和在医院顺产的健康母乳喂养婴儿进行分析。 研究者发现，在家中出生的婴儿更有可能被有益的微生物所定植，这些微生物与机体正常的免疫、代谢和消化功能直接相关，而在医院出生的婴儿机体中更有可能会定植与剖腹产、抗生素治疗和配方奶粉喂养等干预措施相关的微生物群落。 研究者将这些上皮细胞暴露于粪便材料中，粪便中含有婴儿机体微生物组的样本，发现暴露于医院出生一个月大婴儿粪便材料中的细胞更易于表现出炎症反应，而机体炎症反应是一种重要的防御机制，细胞水平下的慢性炎症往往会引发个体后期炎性疾病的发生。 医院分娩和家庭分娩不同之处在于，医院会优先考虑清洁，洗手、杀菌擦洗和频繁清洁限制了细菌的传播。医院出生后，婴儿可能会被放置在半无菌的保暖箱中而不是与母亲的皮肤直接接触，临床医生通常会给新生儿眼睛使用抗生素软膏，当然了，用于清洁婴儿的全身浴也很常见，这也是新生儿机体微生物组受到影响的一个重要方面。 在家中出生的婴儿可能会与狗等动物接触，而“卫生假说”指出，作为人类，我们需要及早且频繁地接触不同的生物，婴儿机体中微生物的定植与其后期健康和发育直接相关。 原文：Differences in the fecal microbiota of neonates bornat home or in the hospital. Nature：肠道微生态及其代谢物在调节小鼠肌萎缩侧索硬化（俗称渐冻症）中的潜在作用 近日来自德国的研究人员使用渐冻症（ALS）小鼠模型，研究发现，某些细菌种类的浓度升高会加剧疾病进展，而嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）等其它细菌的丰度则会随疾病进展而下降。 发现提高ALS小鼠模型的A. muciniphila浓度可以改善症状，延长生存期；且烟酰胺可能是这一细菌的一种有益代谢物。 随后，又研究了该细菌及其代谢物对于ALS进展的调节机制，并确定多个表达会被A. muciniphila或烟酰胺改变的基因。 在另一项小规模人体研究（37名ALS患者和29名对照个体）中，研究人员同样观察到了肠道微生物组的组成会发生变化，烟酰胺水平也会下降。 该研究表明，肠道菌群及其代谢产物很可能在渐冻症有潜在作用。 原文：Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice. Nature Medicine：肠道微生物群 - 胆汁酸 - 白细胞介素-22轴协调多囊卵巢综合症 多囊卵巢综合征(PCOS)个体的肠道微生物群落不同于健康对照组，然而因为种族/民族差异，导致中国PCOS患者肠道微生物的群落结构和功能尚不清楚。 近日来自北京大学团队的研究中，研究人员发现在多囊卵巢综合征（PCOS）患者的肠道微生物群中，拟杆菌（Bacteroides vulgatus）显著升高，同时伴随甘胺脱氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸水平的显著降低。 将PCOS患者的的肠道菌群移植给小鼠后，发现移植小鼠出现了卵巢功能破坏、胰岛素抵抗、胆汁酸代谢改变以及白细胞介素-22（IL-22）分泌减少和不育等症状。这一结果与PCOS患者IL-22水平降低一致 此外，给予胆汁酸或IL-22治疗，可以显著改善PCOS小鼠的症状。该研究表明，通过改变肠道微生物群，进而改变胆汁酸代谢和/或增加IL-22水平可能对PCOS的治疗有价值。 原文：Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovarysyndrome. Nature Medicine：粪便微生物移植可以延长早衰症小鼠寿命 来自西班牙团队的研究中，研究人员发现两种早衰小鼠模型Hutchinson–Gilford早衰综合征（HGPS）和Nestor–Guillermo早衰综合征（NGPS），它们肠道菌群存在严重失调。 研究人员对比了HGPS小鼠和普通小鼠在1月龄、4月龄（HGPS小鼠已经出现早衰）和22月龄（只有普通小鼠，早衰小鼠活不了这么久）肠道微生物组。结果发现，4月龄后早衰小鼠已经出现了肠道微生物失调。 具体来说，在早衰小鼠1月龄到4月龄，逐渐开始衰老的过程中，Akkermansia和Dehalobacterium两个属的细菌水平降低，Parabacteroides和Prevotella两个属和Enterobacteriaceae一个科细菌的水平增加。在另外的NGPS小鼠模型中，研究人员也观察到了类似变化。 研究人员在几名HGPS和NGPS患者中进行了验证，与他们各自健康的兄弟姐妹相比，他们的肠道微生物的整体变化与小鼠模型是一致的。 研究人员还研究了百岁老人的肠道菌群，发现Akkermansia属细菌水平的增加。 接下来研究人员移植了健康小鼠的肠道菌群给早衰症小鼠，延长了早衰症小鼠的寿命，并且单独移植Akkermansia菌也可以延长早衰症小鼠寿命。 原文：Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation intoprogeroid mice. Science：免疫系统失调小鼠出现肥胖症状根源在肠道菌群的紊乱 近日，来自犹他大学的研究团队研究发现，与正常小鼠相比，myd88基因突变（myd88基因突变小鼠会出现肥胖症状）小鼠体内梭状芽胞杆菌（Clostridia）的水平出现了显著下降，而脱硫弧菌（Desulfovibrio）则明显增加。 研究人员们做了一个简单的实验：给小鼠喂食大量抗生素。在抗生素的作用下，即便myd88基因发生了突变，小鼠也依旧没有肥胖。这一结果表明，肠道菌群肯定在其中动了什么手脚。 接下来的实验结果则证实了梭状芽胞杆菌的重要性，在myd88基因出现突变的肥胖小鼠体内引入这些有益的细菌，果然能逆转它们的肥胖症状。而在无菌环境下生长的突变小鼠，如果体内带有这些细菌，也会变得更为精瘦。相反，脱硫弧菌则会抑制这种效果。 机理研究表明，梭状芽胞杆菌能够通过降低一种叫做CD36的蛋白的表达，减少对长链脂肪酸的吸收。这完美回答了为啥这种肠道菌群能让小鼠变瘦。 同时，myd88基因发生突变的小鼠，体内免疫球蛋白IgA会减少。在正常情况下，这种免疫球蛋白就好像是“巡逻警察”，会对肠道菌群进行监视，让整体环境趋于稳态。 而一旦IgA含量下降，肠道菌群就会出现紊乱，导致一些菌群疯长，另一些菌群被压制下去。在这个案例中，被压制的就是梭状芽胞杆菌。这一后果就是小鼠的肠道疯狂吸收脂肪酸，出现明显的肥胖症状。 原文：T cell–mediated regulation of the microbiota protects against obesity. Nature Biomedical Engineering：噬菌体引导的结肠直肠癌小鼠模型肠道微生态的调节增强了化学疗法的反应 来自武汉大学的研究人员在有原位结肠直肠肿瘤或自发形成的结肠直肠肿瘤的小鼠中，口服或静脉内施用负载伊立替康的葡聚糖纳米颗粒共价连接到叠氮化物修饰的噬菌体，能够有效抑制具核梭杆菌（F. nucleatum）的生长，并显著增加了结直肠癌（CRC）的化疗效果。 同时通过在仔猪中口服施用噬菌体引导的伊立替康负载的纳米颗粒导致血细胞计数、免疫球蛋白和组胺水平以及肝和肾功能的变化可忽略不计。 这些研究结果表明，用于调节肠道微生物群的噬菌体引导纳米技术可能是治疗结直肠癌的新方法。 原文：Phage-guided modulation of the gut microbiota of mouse models of colorectalcancer augments their responses to chemotherapy. Nature Microbiology：哮喘高危新生儿粪便中12,13-diHOME浓度升高是由肠道细菌产生并阻碍免疫耐受 来自加州大学的研究团队通过对新生儿粪便的霰弹枪宏基因组测序表明，细菌环氧化物水解酶（EH）基因在儿童时期发生特应性哮喘的新生儿肠道微生物组中更为丰富。 这些细菌EH基因中的三个（3EH）特异性地产生12,13-diHOME，并且用表达3EH的细菌菌株处理小鼠导致过敏原攻击模型中肺Treg细胞数量减少。 在两个小规模出生队列中，发现新生儿粪便中3EH拷贝数或12,13-diHOME浓度的增加与儿童时期发生特应性湿疹或哮喘的可能性增加有关。 研究表明，升高的12,13-diHOME浓度会阻碍免疫耐受，并且可能是由新生儿肠道中的细菌的EH基因产生，这些研究结果提供了新生儿肠道菌群变动与儿童时期的特应性哮喘之间的机制联系。 原文：Elevated faecal 12,13-diHOME concentration in neonatesat high risk for asthma is produced by gut bacteria and impedes immunetolerance.  【肠道君时刻】 本讲堂由肠菌联盟提供 |
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