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KEYNOTE-100为Ⅱ期研究，在复发性卵巢癌患者中评估帕博利珠单抗的疗效和安全性，该研究发现PD-L1 CPS≥10可作为疗效预测因子。研究结果发表于近期的《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）。 卵巢癌治疗需要新的疗效预测指标 晚期复发性卵巢癌（ROC）是发达国家妇科癌症相关死亡的主要原因，全世界每年有184000例患者死于卵巢癌。卵巢癌缺乏早期诊断方法，多数患者就诊时已是晚期，尽管多数患者初始治疗对铂类敏感，但大多迟早会复发并走向死亡。ROC的治疗决策一般是基于对铂的敏感性，铂敏感复发定义为铂化疗后≥6个月肿瘤进展，铂耐药复发为铂化疗后＜6个月肿瘤进展。随着ROC患者接受越来越多线的治疗，铂敏感复发患者的无铂间期（PFI）会越来越短，而铂耐药患者的治疗反应通常＜3个月。基于PFI来定义铂敏感性其实是不够精确的，此外，靶向药物如贝伐珠单抗和PARP抑制剂已进入卵巢癌的治疗，这使铂敏感的阐释变得复杂起来。因此需要考虑能够预测疗效的替代指标，比如生物标志物、组织学、BRCA状态，和先前的治疗线数。 2003年《新格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）报道的一项研究显示，肿瘤浸润T细胞（TIL）的存在与晚期卵巢癌的临床结局更好相关，2016年《妇科肿瘤学研究与实践》（Gynecologic Oncology Research and Practice）报道的研究则显示卵巢癌细胞上PD-L1表达增加，由此可见免疫系统在卵巢癌中的重要性。既往一些免疫检查点抑制剂单药用于ROC的小样本研究显示客观缓解率（ORR）很低，＜15%，且尚未有研究发现卵巢癌免疫治疗的疗效预测生物标志物。KEYNOTE-100研究旨在大样本人群中评估帕博利珠单抗单药用于ROC患者的抗肿瘤活性和安全性，并寻找预测疗效的标志物。 KEYNOTE-100研究发现，PD-L1可作为帕博利珠单抗的疗效预测因子，而非既往治疗线数 帕博利珠单抗的这项II期研究入组了2个ROC队列：队列A先前接受过1~3线治疗，PFI或无治疗间期（TFI）为3~12个月；队列B先前接受过4~6线治疗，PFI/TFI≥3个月。入组患者静脉注射帕博利珠单抗200 mg每3周一次直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或完成2年的治疗。主要终点是由盲法独立中心按队列和PD-L1 CPS评分分层评估的ORR。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和安全性。 队列A入组了285例患者，前100例作为PD-L1生物标志物分析的训练集。队列B入组了91例患者。队列A与队列B的ORR分别为7.4％和9.9％，中位DOR分别为8.2个月和未达到，DCR分别为37.2％和37.4％。整体人群（包括队列A和队列B）的ORR为8%，DCR为37.2%。基于训练集分析，挑选CPS 1和10在确认集中进行评估。 无论是在队列A还是队列B中，CPS≥10的患者的ORR都更高。在包括训练集和确认集的整个队列A中——该队列入组的是既往接受治疗相对较少的患者，CPS <1、CPS ≥1、CPS ≥10的患者的ORR分别为3.7%、10.2%和16.7%。队列B也有相似的趋势，CPS <1、CPS ≥1、CPS ≥10的患者的ORR分别为8.8％、10.0%和18.2％。将队列A和队列B合并分析，CPS <1、CPS ≥1、CPS ≥10的患者的ORR分别为5.0％、10.2%和17.1％。 队列A和队列B的PFS均为2.1个月，中位OS分别为未达到和17.6个月。 帕博利珠单抗的毒性与既往研究一致，未出现预期外的不良事件。 总体而言，帕博利珠单抗单药用于ROC患者表现出了一定的活性，总人群中的ORR为8%，这是迄今为止免疫检查点抑制剂用于ROC的最大研究。该研究发现，PD-L1表达水平可以预测帕博利珠单抗的疗效，PD-L1 CPS≥10的ORR显著高于CPS≥1或＜1者。而既往治疗线数和铂敏感程度与疗效无关。 Matulonis U A, Frommer R S, Santin A D, et al. Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients with advanced recurrent ovarian cancer: results from the phase II KEYNOTE-100 study[J]. Ann Oncol, 2019, 30:1080-1087. |
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