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三阴性乳腺癌（TNBC）号称乳腺癌中“最难啃的硬骨头”，这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%。三阴性其实指的就是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因HER2均为阴性的乳腺癌，如果在报告单上我们看到ER/PR/HER2都为（-），那么就是三阴性。这么难治的乳腺癌到底如何治疗呢？让我们一起来了解一下三阴性乳腺癌的最新疗法。
KEYNOTE-355试验
主要入选标准为既往未经过治疗的局部复发无法进行手术或转移性TNBC；距离首次复发治疗完成时间≥6个月； ECOG评分 0-1；无活动性的CNS（中枢神经系统）转移。分层因素为化疗方案、肿瘤PD-L1表达（CPS≥1vs ＜1）、既往新辅助或辅助治疗时是否接受过相同的化疗。
试验的主要终点为PFS（无进展生存期）、 PD-L1阳性人群(CPS ≥ 10 和 CPS ≥ 1)及ITT人群的OS（总生存期）；次要终点为ORR（客观缓解率）、DOR（缓解持续时间）、DCR（疾病控制率）以及安全性。
试验结果显示：
帕博利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC，显著提高CPS≥10人群的OS （23个月vs 16.1个月, HR 0.73, p=0.0093）。帕博利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC未改善CPS≥1人群的OS。帕博利珠单抗联合化疗在CPS≥1人群中OS获益不明显（17.6个月 vs 16.0个月, HR 0.86, p=0.0563）。
帕博利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC未改善ITT人群的OS。帕博利珠单抗联合化疗在ITT人群中OS获益不明显（17.2个月vs 15.5个月, HR 0.89）。亚组分析结果显示，帕博利珠单抗联合化疗仅在CPS≥10人群的OS有显著获益；帕博利珠单抗联合化疗在CPS≥1人群和ITT人群的OS均无显著获益。
帕博利珠单抗联合化疗一线治疗提高CPS≥10 PFS。帕博利珠单抗联合化疗显著提高CPS≥10人群的PFS （9.7个月vs 5.6个月， HR 0.66）。
帕博利珠单抗联合化疗一线治疗提高ORR。帕博利珠单抗联合化疗显著提高CPS≥10人群的ORR （52.7% vs 40.8%）。
帕博利珠单抗联合化疗一线治疗提高DCR。帕博利珠单抗联合化疗显著提高CPS≥10人群的DCR （65.0% vs 54.4%）。
帕博利珠单抗联合化疗一线治疗提高CPS≥10 DOR。帕博利珠单抗联合化疗显著提高CPS≥10人群的DOR （12.8% vs 7.3%）。
安全性：
帕博利珠单抗联合化疗组与化疗组3-5级不良反应发生率为68.1% vs 66.9%，发生率≥20%不良反应主要包括贫血、中性粒细胞减少、恶心、脱发、疲劳、中性粒细胞计数降低、 ALT升高。3-5级免疫相关不良事件发生率为5.3% vs 0%，主要包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肺炎、结肠炎、严重皮肤反应。整体耐受性良好，与已知安全性一致。
试验总结：
KEYNOTE-355研究表明，与化疗组相比，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）mTNBC患者的PFS和OS均具有统计学意义和临床意义的改善，达到双重主要研究终点；患者亚组分析中观察到一致结果；关键次要终点ORR、DCR、DOR的结果均有利于帕博利珠单抗联合化疗；安全性与各方案已知的安全性特征一致，无新的安全性问题；这些结果支持帕博利珠单抗联合化疗作为新标准治疗方案用于肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的局部复发不可切除或转移性TNBC患者。
samuraciclib(CT7001) CDK7抑制剂在晚期实体恶性肿瘤患者中首次人体试验
CDK7是一个关键激酶：可以调节细胞分裂；控制致癌基因转录；调控核受体功能，尤其是雌激素受体。CT7001是一种小分子口服、选择性CDK7抑制剂。
关于samuraciclib(CT7001) 的首次人体试验，主要包括1A阶段：晚期/转移非血液性恶性肿瘤认为不适合接受标准治疗；以及1B和2阶段：包含特殊肿瘤类型。试验的主要终点为安全性/耐受性，PK（药物动力学）,MBAD,MTD（最大耐受剂量）和抗肿瘤活性。
在1A阶段，总共分为5个剂量队列，队列1（N=6）120mg OD，队列2（N=7）240mg OD，队列3（N=6）480mg OD，队列4（N=6）360mg OD，队列5（N=8）180mg OD。
其中，在配对活检队列中，6例接受剂量为360mg OD，5例接受剂量为240mg OD。
研究结果显示：
在120mg-480mg所有剂量下，CT7001暴露 （Cmax和AUC）与剂量程正比，与时间无关。半衰期≈75小时允许OD给药，Cmax较低。高量分布表明自组织/肿瘤中积累。高脂餐未对总体暴露产生影响。CDK1/2和pPolll肿瘤水平的明显降低提供了靶点参与和机制的证据。
DCR(CR+PR+SD)为53%（19/36）：240mg DCR为60%（6/10），360mgDCR为64%（7/11）； TNBC扩展队列观察到长期疾病控制。
安全性：
常见与治疗相关不良事件（≥10%）包括：腹泻、呕吐、恶心、疲劳、食欲下降和腹痛。最大耐受剂量为360mg OD；AE多为低级别胃肠道事件；胃肠道DLTs发生在480mg OD；无中性粒细胞减少或脱发；2例患者因直肠癌和胰腺癌进展导致死亡。
病例案例结果：
59岁女性 mtPI3KCA HR+乳腺癌接受CT7001超过7个月240mg OD治疗，达到确认的PR （部分缓解）(RECIST标准，降低39%) 。
存在肝转移。
既往接受4线化疗：紫杉醇;艾日布林;卡培他滨；5-FU/艾日布林/环磷酰胺。
研究总结：
Samuraciclib是一种有效的口服CDK7抑制剂；
PK结果支持每日口服给药，MTD为360mg；
AEs主要为低级别胃肠道事件，使用标准药物可逆可控；
晚期恶性肿瘤患者的应答及持久的SD证实了抗肿瘤活性。
LAG525联合Spartalizumab(PDR001)、PDR001和卡铂或Carbo治疗晚期TNBC （II期）
一项2期研究评估了LAG525联合Spartalizumab(PDR001)、PDR001和卡铂或Carbo治疗晚期三阴性乳腺癌患者的疗效。所有患者按照1:1:1的比例随机进行分组，第一组（N=20）接受LAG525 400mg（每三周静脉注射一次）+PDR001 300mg（每三周静脉注射一次）；第二组（N=34）接受LAG525 400mg（每三周静脉注射一次）+PDR001 300mg（每三周静脉注射一次）+卡铂 AUC6（每三周静脉注射一次）；第三组（N=34）LAG525 400mg（每三周静脉注射一次）+卡铂 AUC6（每三周静脉注射一次）。
主要入选标准：具有可测量病灶的晚期TNBC；辅助治疗后进展或最多1次针对转移灶系统治疗（包括基于紫杉烷CT）；ECOG PS 0或1。分层因素：是否存在肝转移；治疗线数（1L或2L）。
试验的主要终点为客观缓解率（ORR）(RECIST 1.1)，次要终点为RECIST1.1 DOR（缓解持续时间）、TTR（从肿瘤发生的时间到患者死亡的总体时间）、PFS（无进展生存期），CBR（临床获益率），OS（总生存期），安全性，药代动力学和免疫原性；探索性终点为RECIST1.1 iORR、iDOR，治疗线数的ORR和生物标记物。
研究结果显示：
LAG525联合PDR001+卡铂治疗显著提高患者ORR。LAG525 + PDR001组，LAG525 + PDR001 + 卡铂组，LAG525 + 卡铂组的ORR分别为：5%，32.4%，17.6%。LAG525 + PDR001组肿瘤缩小的患者百分比为20.0%，LAG525 + PDR001 + 卡铂组为69.0%，LAG525 + 卡铂组为60.6%。
亚组分析显示， LAG525联合PDR001+卡铂组，在一线接受治疗的患者和无肝转移的患者中ORR最高，分别为47.4%和 45.5%。
LAG525联合PDR001+卡铂组DOR值无显著差异。利用生物标记物亚组对ORR进行探索性亚组分析，PD-L1阳性患者ORR有获益。LAG525联合PDR001+卡铂组PFS和OS都有延长的趋势。
安全性：
最常见的不良反应（≥20%）包括：贫血、恶心、血小板计数减少、血小板减少、中性粒细胞计数减少、虚弱、疲劳、头痛、中性粒细胞减少、背痛、咳嗽、呕吐、呼吸困难、便秘、腹泻。
最常见的血液毒性相关的不良反应（≥20%）包括：活化部分凝血活酶时间增加、血红蛋白减少、凝血酶原国际标准化比率增加、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少。常见的安全事件主要是血液相关不良事件发生。
研究总结：
在本研究中，LAG525联合PDR001和/或卡铂作为晚期TNBC患者的一线或二线治疗，没有治疗组达到主要终点ORR≥35%及90%可能性ORR≥25%。因此，后续不再对这些治疗组进行进一步的临床研究。
在一线接受三联疗法的患者ORR较高，而在一线或二线接受三联疗法的患者中，PFS中位数最长。在PD-L1患者中，三联疗法组的ORR也较高，虽然这些结果受患者人数的限制，但这些结果支持其他针对晚期TNBC免疫联合疗法的临床研究，可能需要进一步的探索性生物标志物分析。
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来自： 子孙满堂康复师 > 《乳腺外科 乳腺癌》
