揭秘肺癌的进化根源

导语

寻找肺癌治疗的靶标

 医学论坛网肿瘤编译整理

（图片来源：Nature Communication）

推动非小细胞肺癌浸润前病变进展的基因和宿主因素知之甚少，研究这些因素可以提高我们对肺癌生物学的认识，有助于制定更好的筛查策略并改善患者的治疗效果。

早期发现肺癌

肺癌是癌症相关死亡率的主要原因之一，近85％的肺癌患者被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC），其中肺腺癌（LUAD）和鳞状细胞癌（SQCC）是常见的亚型。大多数NSCLC患者在就诊时已发生转移。

“国家肺癌筛查试验”定义高风险患者为当前吸烟者或15年以内戒烟者、年龄55-74岁、吸烟史30包/年。对高风险患者每年进行低剂量CT（LDCT）肺癌筛查，与肺癌相关死亡率的降低有关。

在这些筛查研究中发现的癌症近三分之二是I期癌症，可通过切除治愈。然而，LDCT筛查假阳性率较高，需要参考其他检查策略（例如分子检测），以提高筛查效率，降低成本，使确诊性活检的操作风险最小化。尽管已经很好地描述了NSCLC中的浸润前病变，但是它们的生物学和促使其进展为癌症的因素知之甚少。这些知识可以帮助制定筛查策略，识别高发展风险的浸润前病变，抓住早期干预的时机。

浸润性肺癌病变

气道上皮细胞是异质性的、由不同类型的细胞类型组成。

肺癌细胞组织可能是由癌症起源的细胞和驱动细胞转化的特殊分子共同决定的。已经描述了LUAD和SQCC的浸润前病变。非典型腺瘤性增生（AAH）和原位腺癌（AIS）被认为是LUAD的浸润前病变。

在肺实质中偶然发现AAHs，邻近5%-23％切除的LUADs。这些病变代表非典型出现的2型肺泡和球杆细胞的局部增殖，并且测量<0.5cm。

AIS是沿着预先存在的肺泡结构（lepidic模式）生长的肿瘤细胞并且<3cm的癌症。与AIS不同，<0.5 cm浸润焦点的病变属于微浸润腺癌（MIA）。AAH和AIS在CT中表现为磨砂玻璃样混浊，而MIA还显示出固体成分。这些病变可能构成连续体，其中浸润前病变进展为LUAD。同样，低度和高度鳞状发育不良和原位癌被描述为SQCC的浸润前病变。

手术切除浸润前病变与100%5年生存率相关。然而，识别这些病变是有挑战的，而且切除这些病变相当具有侵入性。此外，来自纵向研究的数据表明，多达54％的浸润前病变可以在没有发展为癌症的情况下消退，而0.8%-39％的病变可以根据发育不良的等级进展为癌症。因此，至关重要的是要彻底了解预测进展的分子特征，以制定有效的治疗策略并避免过度治疗。

浸润性病变的进展可能由多种肿瘤内在和宿主因素决定。虽然LUAD和SQCC之间具有一些共同的进展机制，但其他过程往往是子类型特定的。例如，SQCC特点似乎在于早期获得3q增益和NKX2-1的表达缺失，NKX2-1是LUAD的谱系存活癌基因，而LUAD选择激活RTK / RAS信号传导的改变。

大规模的新一代测序研究，优雅地证明了全外显子组和多区域测序能够显示癌症的克隆结构并推断出癌细胞获得基因组改变的序列。这些和其他类似研究的数据共同突出了NSCLC演变过程中的几个共同主题。

例如，TP53、KRAS、EGFR和BRAF等基因的改变发生在肿瘤进展的早期。几乎四分之三的肺癌发生了基因组重复，使得它们能够承受并增殖额外的基因组不稳定性。

NSCLC通常在其他对恶性转化至关重要的基因中获得突变，例如那些在其进化过程中调节染色质重塑、组蛋白甲基化和DNA损伤反应的基因。NSCLC还表现出驱动肿瘤进化的突变过程的异质性。由于香烟的诱变作用，吸烟相关肺癌的克隆改变通常富集C> A颠换，而亚克隆突变显示由APOBEC（胞苷脱氨酶）酶和/或衰老相关的自发脱氨作用驱动的C> T转换。对于浸润前病变存在这种有限数据。

浸润前病变和LUAD的基因组特征

现在，Hu及其同事报告了多区域、全外显子组织对侵袭前病变和LUADs的结果。该研究的结果表明，随着气道病变从AAH进展为浸润性疾病，突变负担增加。这反映在克隆和亚克隆突变的增加中。正如预期的那样，与不吸烟者相比，这种增加在吸烟者中更为显著。

由吸烟、DNA修复缺陷、衰老相关的C> T脱氨作用和APOBEC驱动的诱变过程似乎在浸润前病变中起作用。

随着病变从AAH进展到LUAD，观察到APOBEC驱动突变的富集，表明这些酶在肺癌中起关键作用，除了在疾病形成后驱动亚克隆多样化。

另外，增加拷贝数不稳定性和等位基因失衡也是恶性进展的特征。这些结果与进展到SQCC的浸润前病变中的观察结果一致，突变和染色体不稳定性的逐渐积累在侵袭性疾病的建立中起重要作用。

染色体不稳定性、拷贝数变化的逐渐累积和等位基因失衡赋予癌细胞几种生长优势。在SQCC中，在进行性发育不良病变中发现了驱动染色体不稳定的基因的上调。

利用多种癌症样本的大规模基因组分析表明，激活致癌突变本身可以通过促进野生型等位基因的丢失或突变等位基因的获得来驱动等位基因失衡。或者，一些癌症分别进化并获得致癌突变和拷贝数变化，细胞共同选择这些变化以产生赋予生存优势的突变等位基因剂量。

躲避宿主免疫力

等位基因失衡在肿瘤免疫逃避中起重要作用。来自TRACERx研究的数据表明，近40％的NSCLCs中可见母体或父体HLA等位基因的杂合性缺失（LOH）。

HLA LOH在转移性病变富集，丢失的等位基因通常是预测结合亚克隆突变产生的新表位的等位基因。考虑到HLA LOH与Hu及其同事报道的进行性恶性转化特征相关，如高亚克隆突变负荷和APOBEC诱变，染色体不稳定性和等位基因失衡等过程可能在帮助浸润前病变和亚克隆多样化的进展起关键作用。

最后，最近的观察也表明染色体不稳定性在转移性传播中起重要作用。Beane及其同事最近发表的一项分析也证实了获得能够在气道前浸润性病变中免疫逃避的改变的重要性。

对接受肺癌筛查的患者进行恶变前气道病变的RNA测序和刷正常出现的支气管粘膜，显示进行性/持续性恶变前发育不良病变与“增殖性亚型”特征相关，其特征是与退行性病变相比，干扰素信号传导和抗原呈递途径基因表达降低、适应性和先天性免疫细胞的消耗。值得注意的是，在正常出现的支气管刷中存在增殖基因标记能够预测气道中其他地方存在增殖性恶变前病变。

总体而言，这些数据表明，气道癌前病变经历了一系列复杂的变化，常见的模式包括由APOBEC失调、拷贝数变化、免疫逃避和驱动RAS / RTK途径激活（这是大多数LUAD的标志性特征）的改变选择驱动的突变的逐渐积累。

其中一些过程可能是相互关联的。例如，除了驱动诱变外，APOBEC酶还能够通过诱导DNA复制应激来促进染色体不稳定。此外，正如Hu和同事所示，LUAD的进化轨迹在吸烟者和从不吸烟者之间似乎有所不同。

识别浸润前病变的未来方向

这些发现为临床应用提供了几种可能性。例如，目前正在积极研究针对APOBEC诱变的治疗策略，这些策略很可能在药物预防中发挥重要作用。

鉴定在恶性转化早期获得的特定克隆改变并且对于转化至关重要，可以通过将成像与诸如游离DNA测试的诊断方法相结合来辅助筛选。

来自大型、多中心、观察性研究——循环游离基因组图谱（CCGA）研究的结果可能更有助于该方法在辅助早期癌症检测中的应用（NCT02889978）。

确定关键的克隆改变还将使我们能够测试可能利用宿主免疫力来靶向浸润前疾病的方法。整合临床和多维“-omic”数据有助于开发能够识别最有可能发展为恶性肿瘤的浸润前病变的评分系统，以安全地指导侵入性治疗。

最后，由等位基因失衡激活的致癌途径的系统研究，可能有助于发现在浸润前和已确定的侵袭性疾病中有活性的治疗靶标。

论文信息：Untangling the evolutionary roots of lung cancer. Nature Communicationsvolume 10,Article number: 2979 (2019)

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