清华李梢组发现胃炎舌苔菌群标志物，提出基于生物网络的肿瘤精准医学

胃癌是我国常见的恶性肿瘤，高居我国农村地区发病率与死亡率的首位，严重危害人民健康。胃癌的发生与慢性胃炎具有密切关联，炎癌转化是一个长期、复杂过程。如何揭示炎癌转化的内在机制，抑制胃炎向胃癌转化，这是突破肿瘤“预防难、发现晚”防控难点的一个关键，对于胃癌防治具有重大意义。

清华大学自动化系、信息国家研究中心李梢课题组致力于从“生物网络”这一系统的角度研究胃癌发生机制和中西医诊疗原理。课题组开展了胃癌前病变患者的中西医全面诊察、长期监测和多组学检测，并采用自主研制的高精度网络分析算法，率先构建出胃炎癌转化的多层次生物网络，发现了胃炎寒热证生物分子网络、寒热证舌苔菌群网络（Sci Rep 2012, 2013），建立了炎癌转化动态网络演化和肿瘤预警模型（Cancer Research 2017），找到靶向炎癌转化分子网络的中药活性成分(ACS Synthetic Biology封面论文 2019，Cancers 2018)。最近还首次解析胃癌前病变和早期胃癌的单细胞转录组网络，发现了胃癌极早期细胞标志物（Cell Reports 2019），被国际权威学术评估机构F1000评价为最高等级的“杰出（Exceptional）”论文。

在上述系列研究的基础上，李梢课题组进一步探索胃炎癌转化的无损检测标志物，并取得可喜进展，发现了有助于监测胃炎癌转化的舌苔菌群标志物，形成了“智能预警—无损检测—极早诊断—精准防治”的肿瘤防控新策略，并提出了基于生物网络的肿瘤精准医学。论文分别发表于2019年7月的Protein & Cell（IF=7.575）和8月的Cancer Letters（IF=6.508）。

中医认为“舌苔由胃气所生”。通过观察舌苔来判断机体变化是中医舌诊的重要组成部分，但是其与疾病发生发展的关联尚不清楚。自2012年率先采用16S rRNA基因测序检测不同中医证候胃炎患者的舌苔菌群、构建出寒热证舌苔菌群网络之后，李梢课题组与清华大学张学工教授课题组合作，首次采用宏基因组测序方法检测了50例健康人和78例不同阶段胃炎患者的舌苔微生物组，全面刻画了舌苔菌群在胃炎发展过程中的变化，构建出胃炎相关的舌苔菌群物种网络和基因功能网络。基于菌群物种网络，发现胃炎患者的舌苔菌群多样性显著降低，11种微生物在胃炎患者中显著减少，10种微生物在胃炎患者中显著增多，且增多的微生物之间具有较强相关性。在网络中还鉴定出一种与胃炎分期显著相关的简明弯曲杆菌（Campylobacter concisus），这种菌的丰度在正常到浅表、萎缩性胃炎、肠化过程中逐渐升高，且该菌在机制上可引起宿主免疫反应。基于基因功能网络，发现抗生素合成、鞭毛组装、细菌趋化性等通路在胃炎病人中显著上调。研究表明，舌苔菌群在胃炎发展进程中发生显著改变，有望成为一种源自中医、非侵入式、适于长期监测胃炎癌转化的新型生物标志物。该研究成果发表于2019年7月的Protein & Cell，博士生崔佳星、崔鸿飞为论文共同第一作者，李梢、张学工为共同通讯作者。简明弯曲杆菌在胃炎发展中的作用已申请发明专利。

图1 胃炎相关舌苔菌群网络和菌群标志物

图2 胃炎患者中显著改变的舌苔微生物物种

图3 基于生物网络的肿瘤精准医学示意图

鉴于李梢课题组在肿瘤发生生物网络上的系列研究进展，国际知名肿瘤刊物Cancer Letters特邀其撰写述评文章。李梢课题组在论文中提出了“基于生物网络的肿瘤精准医学：一种新兴的范式”。文章指出，肿瘤在机制上的复杂性是难以监测、难以防治的重要原因。从生物网络的角度系统探索肿瘤发生发展机理，有望拓展对肿瘤机制的整体认识，从而实现精准预防、诊断和治疗。基于生物网络的肿瘤精准医学，其核心是联系宏观与微观的多层次网络整合框架，以及网络生物标志物发现、肿瘤临床分层、网络靶标识别、网络药理学分析等。该研究模式强调从“单基因、单靶点”向“生物网络、网络靶标”跃进，有助于形成肿瘤精准医学的新策略，还能在生物网络的基础上衔接疾病与中医证候，促进中西医学的融合发展。自动化系博士生谭艾迪为本文第一作者，李梢为通讯作者。

上述研究成果得到了国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金重大研究计划集成项目等的资助。

论文出处：

Cui J, Cui H, Yang M, Du S, Li J, Li Y, Liu L, Zhang X, Li S. Tongue coating microbiome as a potential biomarker for gastritis including precancerous cascade. Protein & Cell 2019;10(7):496–509

https://link./article/10.1007/s13238-018-0596-6

Tan A, Huang H, Zhang P, Li S. Network-based cancer precision medicine: a new emerging paradigm. Cancer Letters 2019;458;39-45

https://www./science/article/abs/pii/S0304383519303106