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2019年7月10日，国际学术期刊The EMBO Journal发表了南方医科大学马骊团队的科研成果“NLRC3 expression in dendritic cells attenuates CD4+T cell response and autoimmunity”。 本研究揭示了NLRC3在树突状细胞(DC)中的关键调控作用，为以多发性硬化症为代表的各类自身免疫性疾病提供了新的治疗思路。 该研究中关键模型NLRC3-KO小鼠由南模生物构建。 太长不看版 NLRC3通过p38介导的信号通路负性调节树突状细胞的抗原呈递功能，从而减少CD4+T细胞的激活及分化为Th1和Th17亚群的能力，进而限制EAE(实验性变态反应性脑脊髓炎)进展。 内容概要 NLRC3是“传导蛋白”NOD样受体（NLR）大家族的成员之一，在巨噬细胞和T细胞中起到负调节作用，但是其在树突状细胞中作用还有待研究。 本研究首先构建NLRC3-KO小鼠，然后从脾脏中分离树突状细胞，LPS刺激之后，发现树突状细胞中促进Th1细胞和Th17细胞分化的细胞因子表达增加，树突状细胞的抗原呈递功能增强，其激活CD4+T细胞并将其分化为Th1和Th17亚群的能力也随之增强(Fig.1)。 Fig.1 NLRC3 deficiency promoted antigen-presenting function of DCs. 除了体外实验，研究人员还使用MOG(35–55)诱导制备EAE模型(实验性变态反应性脑脊髓炎动物模型，是一种以特异性致敏的CD4+T细胞介导为主的自身免疫性疾病，是人类多发性硬化症的理想动物模型)，发现NLRC3的缺失会增强CD4+T细胞分化以及加剧EAE发展，而其中树突状细胞中的NLRC3起到关键作用，从而通过体内实验验证NLRC3负性调节树突状细胞的抗原呈递功能(Fig.2)。 Fig.2 NLRC3 deficiency promoted EAE development. 在明确了NLRC3的功能之后，接下来就要搞清NLRC3如何发挥作用。 研究人员检测发现，NLRC3敲除后，p38的磷酸化增强，而p38的磷酸化被抑制后，树突状细胞的抗原呈递作用消失(Fig.3)。并且在p38敲除后，NLRC3对树突状细胞的刺激及其激活CD4+T细胞分化能力都明显减弱，从而验证NLRC3是通过p38信号通路负性调节树突状细胞的抗原呈递功能。 Fig.3 NLRC3 negatively regulated p38signaling pathway in DC. 最后，研究人员还发现NLRC3的过表达会减弱树突状细胞的抗原呈递作用，减轻EAE的发病程度(Fig.4)，提示NLRC3可作为多发性硬化症和其他自身免疫疾病治疗的新靶点。 Fig.4 Vaccination with NLRC3-overexpression DCs suppressed EAE 综上，NLRC3依赖p38信号通路负性调节树突状细胞的抗原呈递功能，进而限制了Th1和Th17细胞的分化，在自身免疫中发挥重要作用。该研究揭示NLRC3在树突状细胞的抗原呈递中起到关键作用，也为多发性硬化症和其他自身免疫疾病的治疗提供了新的思路。 |
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