|
TNFRSF17是TNF-receptor家族的一员，被称为肿瘤坏死因子受体超家族成员17，又名B细胞成熟抗原(BCMA或BCM)或CD269，它是由TNFRSF17基因编码的蛋白质。该受体表达于B淋巴细胞及浆细胞表面，是一种B淋巴细胞成熟的标志蛋白[Mackay F, 2003]。 在哺乳动物细胞中，已经发现了30个肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员，其中大部分是Ⅰ型（胞外N末端，细胞内C端）跨膜蛋白。这些I型膜蛋白胞外区具有保守的富含半胱氨酸结构域，并能通过蛋白-蛋白的相互作用来传导细胞刺激信号。受不同类型的细胞及不同的外界环境的影响，它们可调节着细胞的不同生理功能，如细胞的激活、增殖、转化、生存、凋亡及死亡。
在这些超家族成员中，部分成员胞质区含死亡结构域。多数成员与相应配体结合为三聚体，启动信号转导，调节多种生物学功能，亦参与多种病理损伤。TNFRSF17基因定位于16p13，其mRNA长约1.2 kb。BCMA主要在由184个氨基酸残基组成，其胞内区含80个氨基酸残基，可与TRAF(TNFR-associated factor)1，2，3相互作用并激活TRAF依赖的NF-κB，JNK和p38 MAPK途径[Hatzoglou A, 2000]。其胞外区序列很短，只有一个CRD，胞外区具有保守的富含半胱氨酸结构域，并能通过蛋白-蛋白的相互作用来传导细胞刺激信号。 BCMA高表达在浆细胞、浆母细胞及扁桃体生发中心的B细胞，但不表达于成熟浆细胞膜表面。在脾脏、胸腺、骨髓和心脏中检测到，在肾和肺中检测到较低的水平。BCMA是表达于B细胞表面的不含糖基的蛋白，其表达量随着B细胞的发育成熟而逐渐增加［Laabi Y, 1994］。 它的主要配体是BAFF(B细胞激活因子，又名TALL-1、BLyS或THANK)和APRIL(一种增值诱导配体)[Salazar-Camarena D C, 2015]。 APRIL作为BCMA的一个重要的配体，属于TNF(Tumor necrosis factor，肿瘤坏死因子)受体家族的成员(TNFSF-13A)，它与BCMA的另一配体BAFF有着30%的序列同源性，却与它相比有着更高的亲和力与BCMA相互作用。它由250个氨基酸构成，其中28个氨基酸编码细胞内区域，201个氨基酸编码II型穿膜蛋白及其胞外区域。 APRIL主要是通过破骨细胞分泌并且可以通过蛋白聚糖直接促进恶性浆细胞的存活。它在肿瘤组织中有着较高的表达水平［Xu H, 2017］。APRIL与BCMA结合后可提升骨髓血细胞和浆母细胞的存活能力，同时可以上调关键的免疫检查点分子。 BAFF，也叫做 BLys，属于TNF家族的成员(TNFSF-13B)。它是一个由285个氨基酸组成的，相对分子质量约为31.3 k的Ⅱ型跨膜蛋白，存在着膜结合和可溶性蛋白两种形式。 BAFF的过量表达会诱发多发性骨髓瘤的产生，它的缺乏会导致机体免疫功能低下，引起一些免疫缺陷病的产生。 Figure 1 Ligand and function of BCMAB细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen， BCMA)可分别与B细胞激活因子BAFF或APRIL(a proliferation induced ligand)两种配体相结合。
此外，BAFF的受体还包括TNFR家族成员TACI(transmembrane activator and calcium-modulator and cytophilin ligand interactor)和BAFF-R(B cell activating factor belonging to the TNF family receptor)。这三种受体和两种配体共同组成的系统可以对免疫活性细胞进行多方面调控[Yu G, 2000]。研究表明TNFRSF17可通过与TRAF蛋白结合，并激活p38，c-jun，Elk和NF-κB等信号转导分子，介导与细胞的分化和生长相关的生理过程[Hatzoglou A, 2000]。BCMA 与配体结合后可激活相应的信号转导通路。常见的与BCMA相关的信号通路分别是NF-κB信号通路［Promiscuous Mutations Activate the Noncanonical NF-κB Pathway in Multiple Myeloma[J]. Cancer Cell, 2007, 12(2):131-144.］及JNK 信号通路。
在无刺激信号下，NF-κB存在与胞浆中，与其抑制物IκB结合，处于无转录活性状态。BCMA与其配体的结合可以激活经典的NF-κB信号通路。细胞受刺激后，以细胞内的肿瘤坏死因子受体相关因子TRAF为第二信使［Smulski C R, 2017］，激活IKK复合物(IKKα、IKKβ、NEMO)，并进一步磷酸化IκB，释放出细胞核因子p50 /p65，从而与细胞核内的目的基因相互结合，通过调节其目的基因的转录，翻译过程，致使抗凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-x L、Mcl-1、Bcl-w和 A1上调，bax、bak等促凋亡蛋白下调，最终增加了B细胞的增殖、存活率。这对包括多发性骨髓瘤在内的许多B细胞恶性肿瘤的生存是至关重要的。Figure 2 NF-κB signaling pathway activated upon BCMA ligand bindingJNK/SAPK信号通路是 MAPK 通路中的重要通路之一。对JNK信号通路的抑制可降低BCMA的mＲNA和蛋白表达水平，表明JNK通路活化与BCMA的表达呈正相关，并且可以调节BCMA的表达。BCMA与配体的结合可激活p38、Elk等细胞内一系列信号通路，在自身免疫疾病和体液免疫中均有重要作用。因此BCMA可能与很多疾病的发病有关系。
霍奇金淋巴瘤来源于恶性的HRS细胞(Hodgkin and Reed-Sternberg cells)的大量克隆，这些B细胞来源的部分组成了霍奇金淋巴瘤的10％以上。HRS细胞表面表达TACI和BCMA受体，BAFF和APRIL通过与其受体的结合促进HRS细胞的存活和增殖。多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种无法治愈的恶性肿瘤，其特点是患者骨髓中浆细胞恶性增生。该疾病与BCMA相关。当前主要使用蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等来缓解多发性骨髓瘤的症状，但是均不能彻底清除肿瘤[Ormh J M, 2017]。另外，现有的研究证明BCMA与多种自身免疫性疾病有密切的关系[Vincent F B, 2013]，在风湿性关节炎病人(rheumatoid arthritis RA)的血清检测中，发现BCMA的另一配体——APRIL表达明显增高，风湿关节炎累及滑膜表面的BCMA表达亦增加[Nagatani K, 2007]。在系统性红斑狼疮患者中，BCMA的表达水平明显增高[Ju S, 2006]，BCMA可能还与系统红斑狼疮的疾病活动情况相关。在肿瘤研究中发现BCMA与APRIL结合介导的肿瘤细胞增殖在肝癌、卵巢癌、神经系统胶质瘤等肿瘤中起重要的作用[Pelekanou V, 2013]。TNFRSF17作为IBD发病的候选易感基因。TNFRSF17多态性的单倍型可能与溃疡性结肠炎和肠易激综合症的易感性有关。B细胞表面成熟抗原（B-cell maturation antigen, BCMA）最早发现于成熟的B淋巴细胞表面，在其他组织细胞中几乎不表达。它在恶性增殖的B淋巴细胞（例如骨髓瘤细胞、白血病细胞）中高度表达。同时它通过介导下游信号通路，在细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用，这些特性使得它成为免疫治疗的一个靶点，特别是对于多发性骨髓瘤的治疗。
Figure 3 Targeted therapy of BCMABCMA，由于其仅限于表达在浆细胞中，在天然的和记忆性 B 细胞中不表达的特性，已作为一个新的药物靶点用于诊断并治疗多发性骨髓瘤［Tai Y T, 2015］。目前，针对BCMA的新型肿瘤免疫治疗方法主要包括CAR-T疗法[Tai Y T, 2015] [Lee L, 2016]、双特异性抗体和抗体药物偶联物。最近研究[De-Xiu B, 2018]也表明了靶向BCMA的CAR-T能够在体内有效清除骨髓瘤细胞。 靶向BCMA的 CAＲ-T疗法主要产品有 KITE-585、bb2121、LCAＲ-B3。 在BCMA-CAR-T治疗MM患者的过程中，存在一定的毒副作用，主要为CRS。CRS主要是由于CAR-T细胞在体内大量扩增、短时间内大量杀伤肿瘤细胞后释放一系列炎症介质，包括IL-6、IL-2、IL-1、TNF-α、IFN-γ等，导致患者出现的以高热、胸闷、气短、多浆膜腔积液、低血压、癫痫发作等为主要表现的临床综合征。 [1] Mackay F, Schneider P, Rennert P, et al. BAFF and APRIL: a tutorial on B cell survival [J]. Annual Review of Immunology, 2003, 21(1): 231-264.[2] Carbonnel F. A new gene, BCM, on chromosome 16 is fused to the interleukin 2 gene by a t (4;16)(q26;p13) translocation in a malignant T cell lymphoma [J]. Embo Journal, 1992, 11(11): 3897-3904.[3] Hatzoglou A, Roussel J, Bourgeade M F, et al. TNF Receptor Family Member BCMA (B Cell Maturation) Associates with TNF Receptor-Associated Factor (TRAF) 1, TRAF2, and TRAF3 and Activates NF-?B, Elk-1, c-Jun N-Terminal Kinase, and p38 Mitogen-Activated Protein Kinase [J]. The Journal of Immunology, 2000, 165(3): 1322-1330.[4] Laabi Y, Gras M P, Brouet J C, et al. The BCMA gene, preferentially expressed during B lymphoid maturation, is bidirectionally transcribed [J]. Nucleic Acids Research, 1994, 22(7): 1147-1154.[5] Salazar-Camarena D C, Ortiz-Lazareno P C, Cruz A, et al. Association of BAFF, APRIL serum levels, BAFF-R, TACI and BCMA expression on peripheral B-cell subsets with clinical manifestations in systemic lupus erythematosus [J]. Lupus, 2015: 0961203315608254.[6] Xu H, Dong P, Ma X, et al. B cell-activating factor regulates the survival of B lymphocytes infected with human cytomegalovirus [J]. Immunology Letters, 2017, 187: 1-6.[7] Tai Y T, Acharya C, An G, et al. APRIL and BCMA promote human multiple myeloma growth and immunosuppression in the bone marrow microenvironment [J]. Blood, 2016, 127(25): 3225-3236.[8] Yu G, Boone T, Delaney J, et al. APRIL and TALL-1 and receptors BCMA and TACI: system for regulating humoral immunity [J]. Nature Immunology, 2000, 1(3): 252-256.[9] Coquery C M, Erickson L D. Regulatory roles of the tumor necrosis factor receptor BCMA [J]. Critical Reviews in Immunology, 2012, 32(4): 287-305.[10] O'Connor B P, Raman V S, Erickson L D, et al. BCMA Is Essential for the Survival of Long-lived Bone Marrow Plasma Cells [J]. Journal of Experimental Medicine, 2003, 199(1): 91-98.[11] Rennert P, Schneider P, Cachero T G, et al. A Soluble Form of B Cell Maturation Antigen, a Receptor for the Tumor Necrosis Factor Family Member April, Inhibits Tumor Cell Growth [J]. Journal of Experimental Medicine, 2000, 192(11): 1677-1684.[12] Avery D T, Kalled S L, Ellyard J I, et al. BAFF selectively enhances the survival of plasmablasts generated from human memory B cells [J]. Journal of Clinical Investigation, 2003, 112(2): 286-97.[13] Keats J J, Fonseca R, Chesi M, et al. Promiscuous Mutations Activate the Noncanonical NF-κB Pathway in Multiple Myeloma [J]. Cancer Cell, 2007, 12(2): 131-144.[14] Smulski C R, Kury P, Seidel L M, et al. BAFF- and TACI-Dependent Processing of BAFFR by ADAM Proteases Regulates the Survival of B Cells [J]. Cell Reports, 2017, 18(9): 2189-2202.[15] OrmhoJ M, Bedoya F, Frigault M J, et al. CARs in the Lead Against Multiple Myeloma [J]. Current Hematologic Malignancy Reports, 2017, 12(2): 119-125.[16] Vincent F B, Saulep-Easton D, Figgett W A, et al. The BAFF/APRIL system: Emerging functions beyond B cell biology and autoimmunity [J]. Cytokine & growth factor reviews, 2013, 24(3): 203-215.[17] Nagatani K, Itoh K, Nakajima K, et al. Rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes express BCMA and are stimulated by APRIL [J]. Arthritis & Rheumatism, 2007, 56(11): 3554-3563.[18] Ju S, Zhang D, Wang Y, et al. Correlation of the expression levels of BLyS and its receptors mRNA in patients with systemic lupus erythematosus [J]. Clinical Biochemistry, 2006, 39(12): 1131-1137.[19] Pelekanou V, Notas G, Kampa M, et al. BAFF, APRIL, TWEAK, BCMA, TACI and Fn14 Proteins Are Related to Human Glioma Tumor Grade: Immunohistochemistry and Public Microarray Data Meta-Analysis [J]. PLOS ONE, 2013, 8.[20] Vasiliki P, George N, Paraskevi A, et al. BCMA (TNFRSF17) Induces APRIL and BAFF Mediated Breast Cancer Cell Stemness [J]. Frontiers in Oncology, 2018, 8: 301-.[21] Lee L, Bounds D, Paterson J, et al. Evaluation of B cell maturation antigen as a target for antibody drug conjugate mediated cytotoxicity in multiple myeloma [J]. British Journal of Haematology, 2016.[22] De-Xiu B, Reshma S, Choi E E, et al. Pre-clinical validation of B cell maturation antigen (BCMA) as a target for T cell immunotherapy of multiple myeloma [J]. Oncotarget, 2018, 9(40).
|
