B细胞在自身免疫性疾病的发生发展过程中发挥重要作用，已经作为靶标开发出多个治疗药物。自身免疫性疾病的主要发病基础之一是产生自身抗体的自身反应性B细胞，因而，诞生了B细胞清除疗法，这种治疗策略已经开始发挥效力，典型的代表就是靶向B细胞表面抗原CD20的利妥昔单抗，该疗法其他药物正在积极开发中。本文综述了B细胞清除疗法在系统性红斑狼疮药物的开发进展。
系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）药物开发极具挑战性，很大程度上是因为疾病的异质性，尤其在生物信息学时代这个特征尤其明显。事实上，目前仅有一个获批的SLE治疗生物制剂——Belimumab，它是全人源抗BAFF单抗，阻断BAFF与B细胞上同源BAFF受体结合。BAFF是一种关键的B细胞生存因子，当在小鼠中过度表达时，会导致B细胞室扩大，一些SLE患者BAFF水平持续升高。BAFF能够与三种BAFF受体结合（BAFFR；又称TNFRSF13C）、TACI（又称TNFRSF13B）和BCMA（又称TNFRSF170），均在促进B细胞存活方面发挥重要作用。不同的B细胞亚群对每个受体有不同的依赖性，BCDT已经在多个人体试验中得到了检验。尽管Belimumab在Ⅲ期试验中获得成功，并被批准用于治疗SLE，但许多患者对Belimumab无响应。Lanalumab是一种新的BAFF靶向抗体，通过阻断B细胞上的BAFF受体来阻止BAFF信号，这种药物在干燥综合征临床试验中有着很好的效果，正在开展治疗SLE的临床Ⅱ期试验。罗氏的利妥昔单抗是BCDT药物的优秀代表。它是鼠-人嵌合体抗体，属第一代CD20抗体，至今依然是重磅药物。利妥昔单抗结合CD20，再通过ADCC或者CDC作用，裂解B细胞，已被批准用于天疱疮、风湿性关节炎等自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤，但只能超说明书用于治疗SLE和MS。2009年和2012年分别在无肾脏受累的中重度SLE患者和增生型狼疮性肾炎中开展了两个大规模随机对照研究中都没有达到主要终点，停药后BAFF表达患者出现耀斑，因此，利妥昔单抗并没有获批治疗SLE的适应症。另一种BCDT策略是靶向CD19共受体——Obexelimab，它是一种人源化抗体，促使Fcγ受体FcγRⅡb结合，与CD20不同的是，CD19可能对B细胞区室有更广泛的影响，在Obexelimab的临床Ⅱ期试验中，患者在逐渐减少了免疫抑制剂激素使用后随机分配治疗组，最初的研究中，停用激素接受Obexelimab的患者仍保持了疾病的不活跃水平，然而，在2018年的临床Ⅱ期试验中未能达到主要终点。通过抑制BTK来清除B细胞而达到治疗SLE目的的药物也在积极开发中，基于BTK抑制剂的临床前动物模型，一种口服的可逆BTK抑制剂GDC-0853目前正在进行SLE的Ⅱ期试验，由于GDC-0853会影响B细胞和Fc受体表达细胞，因此，很难用抗CD20抗体的经验来推测GDC-0853的安全性和有效性。然而，由于清除B细胞的安全性考虑，该类药物的快速可逆性仍具有很好的前景。对于利妥昔单抗治疗后可能出现的不良B细胞对BAFF水平升高的反应，联合治疗是一个改善策略，基于此，研究者开展了3项独立试验研究抗BAFF后进行抗CD20治疗，相关研究正在进行中；另一种改善策略是靶向两种细胞因子，如融合蛋白药物Atacicept可中和BAFF及相关细胞因子APRIL（A proliferation inducing ligand），同时抑制BAFF的三个受体。然而，Atacicept治疗SLE出现了严重感染现象。本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2020年第11期（总第104期）。1. Lee D S W, Rojas O L, Gommerman J L. B cell depletion therapies in autoimmune disease: advances and mechanistic insights. Nat Rev Drug Discov, 2020, 15: 1-21.2. Rubin S J S, Bloom M S, Robinson W H. B cell checkpoints in autoimmune rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol, 2019, 15(5):303-315.3. Sabatino Jr J J, Pröbstel A K, Zamvil S S. B cellsin autoimmune and neurodegenerative central nervous system diseases. Nat Rev Neurosci, 2019, 20(12): 728-745.4. Barnas J L, Looney R J, Anolik J H. B cell targeted therapies in autoimmune disease. Curr Opin Immunol, 2019, 61: 92-99.5. Gomez Mendez L M, Cascino M D, Garg J, et al: Peripheral blood B celldepletion after rituximab and complete response in lupus nephritis. Clin J Am Soc Nephrol, 2018, 13(10): 1502-1509.
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