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丁书文， 李 晓* ， 韩 越( 山东中医药大学附属医院心内科，山东 济南 250014) 摘要:通过丁书文教授讲述心速宁的研制过程，论述当今中医药传承创新的思路。开拓思路引进抗疟中药，以痰火立论进行中医理论创新，针对有效靶点选择药物处方，并重视有毒中药的利用; 从临床中发现和解决问题，经过反复临床和实验验证确定组方，通过中药的应用创新以促进中医药传承创新。关键词: 抗心律失常; 心速宁; 中医药; 名老中医经验中图分类号:Ｒ287文献标志码:B文章编号:1001-1528(2018)08-1875-03doi:10. 3969 /j． issn． 1001-1528. 2018. 08. 047 丁书文教授全国第三批、第四批名老中医学术经验继承导师。研制开发了国内首个治疗心悸实证 ( 快速性心律失常) 的中成药心速宁胶囊，该药物 1996年获得国家新药证书 ( 国药准字 Z20050131)。 心速宁的组方选药包含3个方面内容，快速性心律失常从痰热论治; 引进抗疟中药青蒿、常山; 结合中药抗心律失常有效成分的现代研究。 1心速宁组方特点及研制过程 1. 1快速性心律失常从痰热论治80年代中药治疗心律失常大部分是从气阴不足立法，多采用炙甘草汤来治疗。发现很多快速性心律失常病人除了心慌心悸外，常有舌苔黄腻，这可能与当今人的体质有关。《伤寒论》成书时代以及到解放前后，生活水平较低，虚寒性体质较多，故常用炙甘草汤。随着生活水平的提高，人的体质、病理生理、疾病传变表现为瘀滞热毒实证增多。因此，心速宁的组方在初期是以黄连温胆汤为基础方，临床发现以黄连温胆汤加减处方对于心律失常有较好的治疗效果。 1. 2引进抗疟中药青蒿常山心速宁组方中有青蒿、常 山，这两位药物的引入要感谢原山东医科大学附属医院心内科的高德恩教授。在常用的抗心律失常西药治疗顽固性心律失常效果不佳的情况下尝试用中药，发现有些抗疟疾药物具有抗心律失常的作用。丁教授查阅大量资料，发现奎尼丁是从金鸡纳树皮中提取的，金鸡纳素具有抗疟作用，青蒿和常咯啉能够治疗心律失常。 王德文等［1］曾用青蒿素油悬剂肌注观察青蒿素对猴心肌的影响，证明青蒿素有减缓心率的作用。中医研究院中药研究所也在实验中以青蒿素给予小鼠、猫灌胃，发现给药后可降低心率，且随着剂量增大效果逐渐明显［2］。李 锐等［3］通过实验发现青蒿素在20 mg / kg的剂量时有抗心律失常作用，由于对心肌的抑制作用，青蒿素还有一定的降血压效果。有少量文献提到以常山提取物合成的常咯琳可明显减慢心肌内的传导速度，具有一定的抗房性和室性心律 失 常 的 作 用，尤其对于室性 心律失常的作用更明显［4-5］。 以黄连温胆汤为基础，把抗疟中药引进来，发现青蒿和常山有很好的抗心脏早搏的疗效。临床研究以青蒿、常 山、苦参、黄连为组成成分制作青山健心流膏［6］，并以口服心律平为对照组，发现青山健心流膏抑制房性和室性早搏的疗效及对证候改善的疗效非常好，尤其是改善心悸、口干苦等症状的作用显著且优于心律平。动态心电图也显示治疗前后早搏数明显减少，以轻、中度早搏疗效最好。同时动物实验中以青山健心流膏给予心律失常大鼠，发现能显著延长大鼠心律失常的潜伏期，缩短大鼠心律失常的持续时间，且随药物剂量增加大鼠的死亡率逐渐降低。对心律失常的实验豚鼠灌胃，发现青山健心流膏能明显延长豚鼠心肌细胞动作电位时程和有效不应期，降低0相最大上升速率，逆转缺血缺氧引起的动作电位时程缩短。临床研究和动物实验均证明了组成青山健心流膏的几味药物可以发挥很好的抑制早搏作用。 为了更进一步证实青蒿、常山两味药的抗早搏作用，采用青山健心片 ( 黄花蒿、常山) 进行临床及实验研究。结果表明，青山健心片组动态心电图疗效及早搏控制的临床疗效优于作为对照的心律宁组。在改善症状方面也明显优于心律宁组，改善心悸、失眠多梦等症状效果更佳［7］。动物实验也证实其对乌头碱引起的Na+内流增加及氯化钡引起的Ca2 +内流增加所致大鼠心律失常有明显的保护作用，对垂体后叶素所致大鼠急性心肌缺血有一定的抗心肌缺血及减少心律失常作用［8］。对豚鼠心肌细胞动作电位影响的实验表明，该药能降低豚鼠离体心肌细胞在正常状态及缺血低氧下的静息膜电位、0相最大上升速率，延长有效不应期、动作电位时程等，从而降低细胞膜反应性，减少折返，从微观局部揭示其抗过早搏动的作用机制［9］。这些研究表明以青蒿和常山为主要药物的清热化痰法是治疗早搏的重要治法。 古代本草书籍记载青蒿、常山也属于清热化痰药物。如《滇南本草》云“去湿热，消痰，治痰火嘈杂眩晕，利小便，凉血，止大肠风热下血，退五种劳热，发烧怕冷”;《医林纂要》曰“清血中湿热，治黄疸及郁火不舒之证”;《本草新编》云“专解骨蒸劳热，尤能泄暑热之火，愈风瘙痒，止虚烦盗汗，开胃，安心痛，明目辟邪，养脾气，此药最佳”; 常山为除痰截疟之药，《神 农 本 草 经》云“主伤寒寒热，温疟，胸中痰结吐逆”;《药性论》云“治诸疟，吐痰涎，去 寒 热，项 下 瘤 瘿”;《医 学 入 门》云“治疟母及腹中积聚，邪气痞结坚症”;《药品化义》谓之“宣可去壅，善开痰结”。由此可见，青蒿可清热化湿祛痰、止心痛; 常山可清热化痰散结、截疟，均具有清热化痰功效。 经过多年的临床实践验证和理论思考，心律失常特别是早搏多由热壅痰结、气滞血瘀等病机引起，故治疗应以清热化痰解毒为法。王肯堂在《证治准绳》中说“若痰饮停于中焦，碍其经络，不得疏通，而郁火与痰相击于心下，以为怔忡者，必导去其痰，经脉行，则病自已”。鉴于此，丁教授将青蒿、常山纳入心速宁处方中。 1. 3选择具有抗心律失常有效成分的中药组方前期发现西药奎尼丁等副作用比较大，中药抗心律失常效果确切有优势。而且，当时治疗心律失常痰热实证中成药还是空白。如何将中医传统经典理论、中药有效成分抗心律失常的药理机制和心律失常的现代病理机制三者融合在一起是组方的主要方向。经过查阅文献发现人参、莲子心及苦参均有抗心律失常的作用，最后心速宁处方有三部分组成，黄连温胆汤为底，加抗疟中药青蒿、常山，加抗心律失常中药莲子心、苦参、人参。经过长期的临床验证，确定处方组成药物，开始中药新药研发。 张伯礼院士评价这个组方可与西药相媲美。2014年至2017年，由天津中医药大学循证医学中心对心速宁开展了多中心随机双盲双模拟临床试验 ( 注 册 号 ChiCTＲ-TＲC-14004180) 。该研究共纳入 861例室性早搏的患者，随机分为心速宁组 ( n= 343) 、美西律组 ( n= 345) 、安慰剂组( n= 173) 。结果表明心速宁和美西律的治疗有效率均高于安慰剂组，而且心速宁与美西律的治疗效果无统计学差异［10］。英国牛津大学生理/解剖/遗传系的研究人员采用膜片钳技术观察心速宁对离体心肌细胞动作电位的影响，证明该药可通过延长动作电位，增加有效不应期来抑制折返性心律失常的发生，且不影响静息电位。心速宁的这种作用类似 于 胺 碘 酮 等 Ⅲ类 抗 心 律 失 常 药 物，但 无 明 显 副作用［11］。 2从心速宁处方谈中医药传承创新 2. 1中医理论创新传统治疗心律失常的方药多是从补气养血、养心安神论治。心速宁处方却是以痰火立论，用来治疗心律失常为中医理论的创新。 人禀天地之气而生，天人相应，当今内外环境包括自然环境、社会环境、生活条件等均发生了巨大变化。人的生理机能和病理变化必然受到天时、地利、社会环境的影响。饮食肥甘厚腻、嗜食烟酒辛辣、享乐安逸、疏于运动;社会节奏加快、竞争激烈、心理负担加重、欲念丛生、相火妄动导致体质乃至病理生理特点，疾病传变发生变化，表现为瘀滞热毒实证多，而虚症少，尤其虚寒证更少［12］。 快速性心律失常属中医“心悸、怔忡”范畴，除气虚血虚不能养心安神之外，还应考虑“痰浊”。痰易阻碍心气，则脉气不相顺接，脉律不调，同时火主动，痰热扰心，使神无所舍，则心神不安、心悸怔忡。 《素问·至真要大论》已提出“诸病惊骇皆属于火”;孙思邈《千金翼方》也记载“心时跳时止，是痰因火动”;李梴提出“怔忡因惊悸久而成，痰在下，火在上故也”;《血证论》有“心中有痰者，痰入心中，阻其心气，是以心跳不安”。痰火既可相兼为病，又可互为因果，心痰郁久可化心火。心火亢盛，又能炼液成痰，或使已生痰浊更加胶固黏稠，不利化逐;《杂病源流犀烛》云“由素有热，热生痰，痰流毒，痰毒灌注经络…”。“毒”作为心悸发病及病势缠绵、愈演愈烈的一个重要的中医病理环节不应被忽视。若痰火蕴伏体内，毒邪胶结脉络，一遇外感、劳累、忧怒、饮食不节，痰随火生，火随痰行，痰火挟毒，上干心神，变生诸症，痰火扰心，神无所舍，心神不宁，则心悸心烦、失眠多梦; 痰热毒壅盛于内，清气不升，浊气不降，可见口干口苦、头晕心烦、舌红苔黄腻; 痰热阻滞，邪毒胶结，经脉不利，脉气不相接续，则脉促［13］。 根据中医经典理论并结合当今病患特点，心速宁处方以清热化痰、泻火宁心定悸为主要治法，方中君药是黄连、半夏，清热化痰; 青蒿、常山、苦参、莲子心为臣，助君药清热化痰解毒，清心安神; 茯苓、枳实为佐药，理气渗湿祛痰; 人参麦冬养心复脉，也为佐药; 甘草是使药。该处方符合中医理论和方剂君臣佐使组方规律。 2. 2中药使用创新心速宁处方有效成分有明确的抗心律失常的效果。中药疗效的创新应该是针对一个疾病的病理环节和关键点，寻找筛选一个中药方剂或者有效成分，去攻克病理环节和关键点。如某些降压西药针对血管紧张素、针对醛固酮等疾病的一个病理环节，中医药研究中也要寻找这样一个中药或中药成分，探讨其针对关键靶点作用。目前中药多靶点研究没有取得很好的效果。中医的创新，有可能首先在中药上有突破，屠呦呦教授获得诺贝尔奖就是一个很好的证明。 2. 3重视有毒中药研究心速宁处方中，常山、半夏即有“小毒”，青蒿在《神农本草经》归为“下品”。一些所谓“有毒药物”实际是作用较为迅速峻猛可能是中药发挥疗效的机制，因此不能避而远之。 中药起初被称作“毒药”。《周礼·天官》记载“医师掌医之政，聚毒药以供医事”;《类经·卷十四》指出“凡可避邪安正者，皆可称之为毒药”。中药的发展过程，在某种情况下就是“毒药”的发展过程，“神农尝百草，一日而遇70毒”。中药毒性发生的原因是多方面的，主要有品种混乱、服用过量、忽视炮制，或炮制不当、配伍不当。《神农本草经》曰“当用相须相使者良，勿用相恶相反者。若有毒宜制，可用相畏相杀者，不尔，勿合用也”。既说明了临床用药之宜忌，也指出了有毒中药的配伍原则。 常山性味辛、苦、寒，有小毒，功效除痰、行水、截 疟，主治胸胁胀满、痰饮、疟疾。常山的毒性主要由常山碱引起，体现在服用后出现恶心、呕吐。生用、重用呕吐效果更加明显。动物实验显示过量常山碱不仅会引起呕吐症状，还会对体内脏器造成损害［14］。但是由常山碱改造而成的常咯啉却是治疗心律失常的有效药物，而且作用迅速。 半夏性味辛、苦、有毒，主要有燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结的作用。半夏的毒性成分主要为半夏蛋白及半夏碱，毒性作用主要体现在对机体粘膜的强烈刺激作用。但是现代药理学研究发现，半夏中的半夏宁心碱具有奎尼丁样抗心律失常作用，可降低离体猪心室肌细胞的动作电位0相上升幅度，并延长有效不应期［15］。因而在临床上应恰当配伍、合理使用。处方中半夏与黄连并为君药有清热化痰功效，青蒿、常山配伍发挥清热化痰散结作用。 对有毒中药的研究可促进中药的创新，三氧化二砷用于急性粒细胞性白血病缓解率很好，在脑瘤的治疗上也开始探索使用。意识到中药的毒性成分往往又是其有效成分，可利用它的毒性来纠偏扶正，治疗疾病。因此，不能对有毒中药弃之不用，反而更应该加强对其研究和论证。 3小结 在临床中发现和解决问题，提高临床疗效是中医药创新发展的原动力。针对具体病患特点，根据目前天人环境的不同，传承创新中医经典理论，总结和提出创新病机。体现在心速宁处方上，是依据病机治法，在传统君臣佐使配伍理论的基础上，开拓思路引进抗疟中药，针对有效靶点选择药物，加强有毒中药的开发和使用，经过反复临床和实验验证确定组方，通过中药应用创新以促进中医药传承创新。 参考文献: ［1］ 王德文，刘雪桐．青蒿素对猴心肌超微结构的影响［J］．军事医学科学院院刊，1982(4) :459-463． ［2］ 中医研究院中药研究所药理研究室．青蒿的药理研究［J］．新医药学杂志，1979(1) :23-33． ［3］ 李 锐，龙 达 翔，李 秀 挺，等．青蒿素药理初步研究( 一) ［J］．新中医，1979(1) :51-54． ［4］ 黄永麟．中药常咯啉治疗室性、房性节律失常的疗效观察［J］．黑龙江医药，1978(1) :5-7． ［5］ 黄永麟．常咯啉治疗心律失常的体会［J］．哈尔滨医科大学学报，1979(1) :47-49． ［6］ 丁书文，郭 艳．传统抗疟疾中药抗过早搏动的临床及实验研究［C］/ /中华中医药学会学术年会—创新优秀论文集．北京: 中华中医药学会，2002:79-82． ［7］ 苏延峰，马景德，刘太平，等．青山健心片抗过早搏动的临床研究［J］．临床军医杂志，2004，32(2) :3-5． ［8］ 丁书文，焦华琛，尹柱汉，等．青蒿、常山对大鼠急性心肌缺血所致心律失常的影响［J］．山东中医杂志，2003，22(12) :742-743． ［9］ 郭 艳，丁书文．传统抗疟疾中药对豚鼠心肌细胞电生理影响 的 研 究［J］．中西医结合心脑血管病杂志，2004，2(2) :90-92． ［10］Zhai J B，Yin X D，Yang X C，et al．Xinsuning capsule forthe treatment of premature ventricualr contraction:a multicenterrandomised clinical trial［J］．Lancet，2017，390:S61．［11］Ma Y L，Bates S，Gurnay A M． The effects of paeonol on the electrophysiological properties of cardiac ventricular myocytes［J］．Eur J Pharmacol，2006，545(2-3) :87-92． ［12］ 李 晓，焦 华 琛．丁书文学术经验辑要［M］．济 南:山东科学技术出版社，2014:29． ［13］ 李 晓．丁书文中医学 术继承和创新思路探讨［J］．中华中医药杂志，2010，25(1) :100-102．［14］ 李思迪，李 春，代宝强，等．常山碱盐急性毒性及其与青蒿素类药物联合用药增效减毒作用［J］．中国药理学与毒理学杂志，2016，30(8) :808-814． ［15］ 苑嗣文，周次清．心速宁胶囊治疗快速性心律失常60例观察［J］．山东中医药大学学报，2000，24(4) :290-293． |
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