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2015年10月5日，诺贝尔生理学或医学奖公布，获奖者分别是来自中国的女科学家屠呦呦、来自日本的大村智以及爱尔兰的威廉-坎贝尔。屠呦呦的突出贡献是创制新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素。 屠呦呦的这次获奖有许多戏剧性元素。她是中国本土培养的、获得诺贝尔科学奖的第一人；她和她的团队所做的工作是在最不重视科研的20世纪六七十年代；她是从传统中医中获得启发而创制了新型抗疟药的，而中医恰好是最近几年争议最多的学科；她几次参加院士评选均落选，因为没有博士学位、留洋背景和院士头衔，被人称为“三无科学家”！ 屠呦呦的获奖是中药的胜利，也是草根的胜利：中药来自植物；获奖者屠呦呦没喝过洋墨水，是土生土长的草根；屠呦呦只是本科学历，没有博士头衔，在注重学历的学术界也是一颗底层小草。 最勇敢的部队也会被疟疾打败 这个受中药启发、由草根奋斗而获得的诺贝尔奖，从一开始就充满了戏剧与传奇。 一切还要从20世纪60年代的越南战争说起。当时，在炎热潮湿的丛林中与美军顽强作战的北越军队，受到的最大伤害不是来自美军，而是疟疾——北越部队因疟疾造成的非战斗减员远远超过了战斗造成的伤亡损失。 疟疾在今天的中国已经基本绝迹了，生活条件和医疗卫生条件的根本改善，让疟疾逐渐从中国人的生活中消失。但这种古老而顽固的恶疾，因其传播广泛，致死率高，曾经是对人类威胁最大的疾病之一。世界历史上一些著名人物，如亚历山大大帝、文艺复兴初期的意大利大诗人但丁、近代英国资产阶级革命领袖克伦威尔、汉代抗击匈奴的大将霍去病等都是感染疟疾而亡。我国在20世纪70年代初，每年的疟疾发病人数仍多达2400万，到90年后末大幅缩小至数万，近年来每年数千人发病。而在非洲，至今每年因疟疾而死亡的人数仍高达百余万，而且主要集中在儿童。 疟疾为什么这么猖狂？这还要从它的患病原理说起。疟疾是一种由疟原虫造成的、通过蚊子传播的急性寄生虫传染病，主要流行地区是热带潮湿地区。在蚊子吸血时，疟原虫就趁机溜进人体血液红细胞内，在48小时的发育周期内，以几倍、十几倍的速度繁殖，而且它的每一次分裂繁殖都会引起病人的一次发烧。因此，恶性疟原虫可以在几天内使人昏迷甚至致命。 在人类与疟疾的持久战斗中，最有效的治疟药物，起初并非来自青蒿，而是源于另一种植物——金鸡纳树。1820年，法国化学家从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁，也就是通常所说的“金鸡纳霜”。20世纪初，科学家又找到了奎宁替代物——氯喹，氯喹一度是抗击疟疾的特效药。 但是，到了上世纪60年代，引发疟疾的疟原虫渐渐表现出了对氯喹的强大抗药性，疟疾再次肆虐东南亚，疫情蔓延到无法控制的局面。此时恰逢越南战争期间，美越双方感染疟疾的人数不断攀升。美国政府为此专门成立了疟疾委员会，组织大量科研机构和专家开展抗疟疾新药研究。到越南战争结束，美国共筛选了20余万种化合物，但始终没有取得什么进展。 而北越则向中国求援。此时中国正处于文化大革命的混乱当中，科研与生产都几乎陷入停顿，但由于援助北越的指示来自最高层，中国各大科研机构迅速动员起来，开始了一个庞大的抗疟疾新药的研发项目。该项目始于1967年5月23日，代号“523”项目，参与者包括中国7个省市、60多家科研机构、超过500名科研人员。项目计划分为几部分：仿造西药或制造衍生物、从中药中寻找抗疟药、制造驱蚊剂等。1969年1月，年届39岁的屠呦呦加入“523”项目，被任命为其中的中药所课题组长，主要任务就是从中药中寻找抗疟药。 “523”项目中的屠呦呦 屠呦呦用了三个月时间，通过收集整理历代中医书籍、走访请教老中医等方式，整理出以640余个方药为主的《抗疟单验方集》，然后试验了多种植物提取物，治疟效果却都不理想。最后，她把目光又转向了效果并不突出、却在中医药典籍治疟药方中屡屡被提及的青蒿。青蒿在中国民间又称作臭蒿和苦蒿，属菊科一年生草本植物。中国《诗经》中的“呦呦鹿鸣，食野之蒿”中所指之物即为青蒿。早在公元前2世纪，中国先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载；公元340年，东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中，首次描述了青蒿的退热功能；李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。 研究人员在实验中发现，青蒿提取物对疟原虫有60%到80%的抑制率，但却很不稳定，有时对疟原虫的抑制率甚至低到只有12%。为什么同样的提取物却得出千差万别的结果？屠呦呦一时找不到答案，直到1971年下半年的一天，葛洪《肘后备急方》中的几句话“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”触发了屠呦呦的灵感：绞汁使用的办法，和中药常用的煎熬法不同，这是不是为了避免青蒿的有效成分在高温下被破坏？于是，她试着改用沸点较低的乙醚进行实验，终于观察到提取物——青蒿素对疟原虫的抑制率达到了很高水平。 但这个提取物在进行动物实验时，却出现了毒性。直到云南药物研究所从当地的青蒿变种——大头黄花蒿中提取的“黄蒿素”，事情才发生了完全的转机。“黄蒿素”没有毒性，药效也几乎“立竿见影”：恶性疟疾病人服药6小时后，疟原虫开始减少，16小时后，90%疟原虫被杀灭，20小时后杀灭率在95%以上。 在植物学范畴里，青蒿和黄花蒿是同属菊科的两种植物，此后定名的青蒿素其实应该叫“黄蒿素”，青蒿中反倒没有。而在中医药领域，青蒿和黄花蒿却被统称为青蒿。 研究表明，青蒿素对疟原虫首先作用于其食物泡膜，从而阻断了其营养。患者摄取青蒿素的最早阶段，青蒿素使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出疟原虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。青蒿素的优势是和奎宁、氯喹等药物的杀疟原虫办法不一样，副作用相对小，对疟原虫的杀伤范围更大，对当时的耐药性疟原虫一样有杀伤作用。 青蒿素在越战后期投入使用，使得北越的恶性疟死亡率下降了30%。1986年，青蒿素获得一类新药证书，双氢青蒿素也获得一类新药证书，这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。 中药现代化的胜利 在短短五年中，中国科学家靠着集体协作的智慧，居然能够找到除奎宁之外的另外一种天然药物，而且对于疟原虫的灭杀效果还出乎意料地好，这是一项伟大的成就。这一成就是靠着古老中药的指引而得到的，如果没有丰富的传统中药资源，寻找抗疟药物就如同大海捞针。可以佐证的是，与中国“523”项目计划几乎是同步，美国政府投入巨款，以其强大的科研力量为后盾，筛选了20多万种化合物，但却没有找到理想的抗疟药物。 中药对于发现青蒿素的作用，得到了全世界科学同行的承认。早在1985年，美国《科学》杂志就发表长篇文章，介绍青蒿素的发现，并且承认它是来自中国传统医学。同样，著名的《细胞》在介绍这个发现时，也说它是“来自中草药园的发现”。 诺贝尔生理学或医学奖评选委员会主席齐拉特公布获奖名单后对新华社记者说：“中国女科学家屠呦呦从中药中分离出青蒿素应用于疟疾治疗，这表明中国传统的中草药也能给科学家们带来新的启发。”她表示，经过与现代医学相结合，中草药在疾病治疗方面所取得的成就“很了不起”。 正如获奖者屠呦呦所说：“青蒿素是一个古老中药的真正馈赠。”面对西药研发逐步陷于无药可寻的困境，中医方剂和中药指明了一个有效的研究方向，也为寻找新药提供了丰富的药用资源，既可缩短研发周期，也可减少研发费用。 对中药常山的发掘与改进 “523”计划并非中国第一次从中药中发掘新药，青蒿素也并非中国第一次找到抗疟的化学分子。青蒿素研发的思路、途径和方法，其实来源于1940年代中国药理学家的经验。那个时期我国有一批医生、药理学家、化学家都在用现代医学技术研究抗疟中药，其代表性人物是上海第一医学院药理学教授张昌绍。 张昌绍于1940年获得伦敦大学学院博士学位，其后到美国哈佛工作一年，1941年抗战正如火如荼时，张昌绍毅然回国为抗战贡献自己的专业才干。他到重庆的中央卫生实验院任药理研究室主任，兼上海医学院药理学副教授（抗战时期该学院在陪都重庆）。1946年后，上海医学院迁回上海原址，张昌绍一直主持药理系，使其成为国内最好的药理系。 日本侵华后，我国大批躲避战祸的难民迁到四川、云南等西南地区，常不适应“瘴疟之气”，在西南和缅甸的国军也受到同样的困扰。日本占领金鸡纳产地（东南亚，特别是印度尼西亚的爪哇岛）后，掌握了全世界90%以上的奎宁来源，中国进口奎宁更为困难，疟疾成为中国一大问题。 张昌绍很快投入抗疟药的研究。那时，他所在的中央卫生实验院，“简陋仪器和少量药品，多系借自上海医学院，故吾人均在万分艰苦环境下进行研究工作”（张昌绍自述）。在这样的环境中，张昌绍及其同事克服重重困难，夜以继日的工作，以求早日找到治疗疟疾的中药。 他们以传统中药常山作为重点来进行实验。此前常山已被国内外用于治疟，在国外，法国人有时为不易获奎宁而苦恼，听说越南人用常山治疗发烧后，法国人试过常山，但未能完全确定常山治疟。一位英国医生曾试图提取其中奎宁或化学上类似奎宁的生物碱，却没有成功。在国内，民间也有人用含常山的药方治疗疟疾，但无学术文章，无法验证。 以张昌绍为首课题组首先在临床上证明了粗制常山浸膏对治疗疟疾有效，然后又进一步证实常山水浸膏对疟疾有显著疗效。而常山所含能治疗疟疾的常山碱，是张昌绍课题组首先发现和分离的，并与其他化学家合作而鉴定并确定分子式。常山碱除了可以治疟、降热，还有其他作用包括降压等。遗憾的是，常山碱有很强的副作用，引发了患者严重的恶心和呕吐，未能得到应用和推广。不过，我国科学家在常山乙碱基础上改造的衍生物常咯林，对心律失常有治疗作用，目前临床用于一些心脏病，这是当初始料不及的。 张昌绍是中国现代药理学先驱之一，对中国现代药理学贡献巨大。不幸的是，他在文革中受到严重迫害，于1967年底服毒自杀，成为被文革夺去生命的学者之一。 麻黄碱的提取 与张昌绍差不多是同一时期另一个中国现代药理学先驱——陈克恢，对中药的研究也取得了重大成果。 陈克恢1918年清华学堂毕业，同年入美国威斯康星大学，1920年毕业后进入该校医学院，1923年获生理学博士学位后，回国任北京协和医学院药理系助教。1925年再次去美国进行研究和教学，后定居美国。他研究中药先后达30余年，其中最著名的研究工作是对麻黄碱的研究。 麻黄作为一种常用中药，在我国已经有数千年的使用历史了。它是麻黄科植物草麻黄或中麻黄、木贼麻黄的草质茎，在《神农本草经》中被列为中品。在协和医学院任助教时，陈克恢从舅父处得知麻黄有治疗作用，所以从数百种常用中药中选了麻黄为第一个研究对象。经过几周奋战，陈克恢从麻黄中分离出左旋麻黄碱，并发现其多方面的生理活性，可用于治疗支气管哮喘、干草热和其他过敏性疾患。 随后，陈克恢和导师施米特一起，又合成了一系列结构与麻黄碱相似的化合物，发现许多新药。这是以天然产物为先导化合物，开发新药的范例。 需要指出的是，麻黄碱发展到后来，变成了一种很有代表性的兴奋剂，被国际奥委会和国际足联明令禁止使用。人服用了麻黄碱后，通常会刺激脑神经、加快心跳速率和扩张支气管，明显增加运动员的兴奋程度，使运动员在不感疲倦的情况下超水平发挥。在1994年美国世界杯上，马拉多纳被查出服用的就是这种药品。人们不难想像他冲着摄像机怒吼的样子，同时也记住了麻黄碱的名字。 陈克恢的成名虽然主要由于他对麻黄碱的研究，但该项研究仅用了几年时间，他一生的大部分时间用于研究蟾蜍毒素。蟾蜍毒即著名中药蟾酥，他从北京一药店买了大量蟾酥，很快从中分离到两种成分，即华蟾蜍精和华蟾蜍毒素，并发现这两种成分都有强心作用。陈克恢还对很多其他中草药进行过研究。如汉防己、元胡、吴茱萸、贝母、百部、夹竹桃和羊角拗等。 砒霜治疗白血病 从传统医学中，还能发掘出青蒿素这种诺贝尔级别的成果吗？用“砒霜成分治疗白血病”可能会是下一个受到关注的重大成果。 有剧毒的砒霜也能治病？可能所有人都会吓一跳。确实，砒霜是最具毒性的无机化合物之一，其主要成分为三氧化二砷（AS2O3），在体内可与蛋白质、酶类的结合，使代谢过程发生障碍，最后导致细胞死亡。 而白血病，俗称“血癌”，一种极其凶猛的疾病，死亡率非常高。得了这种病的人，他们的血液里、骨髓里以及各组织器官里都存在着大量形态异常的白细胞，并且这些恶性细胞不断增生。那么，砒霜这么剧毒的东西是怎么被用于治疗白血病的呢？ 其实，用砒霜治病，中药有传统，西方也曾用过。含砷的中药有砒霜、砒石、雄黄、雌黄等。北宋的《开宝详定本草》、明朝李时珍的《本草纲目》都记载了砒霜的药性。 虽然以毒攻毒的理念在中医中由来已久，但在以定量和精确著称的西医中，这一理念则很难被接受。而且，由剧毒中药组成的秘方，未免让人胆战心惊。确实，即使在中医的行医过程中，以毒攻毒的中药方剂也是不多用的，只有在其他方剂毫无作用而病人又病入膏肓时，家属才抱着“死马当做活马医”想法特许医生一试。 上世纪六七十年代，在巡回医疗过程中，哈尔滨医科大学第一附属医院的药师韩太云从民间中医得知，用砒霜、轻粉（氯化亚汞）和蟾酥等可以治疗淋巴结核和癌症。1971年，韩太云将它们改制水针剂，通过肌肉注射，对某些肿瘤病例见效，曾在当地风行一时，但因毒性太大而放弃。 该医院中医科的医生张亭栋知道后，与医院其他专家一起，对这一秘方开始了长期、艰苦的研究。他们将原方剂进行了分组试验，最后发现，这三种成分里，轻粉带来肾脏毒性、蟾酥带来升高血压的副作用，而且无治疗作用。他们就从方剂中去掉了这两种成分，只保留了砒霜。这时，令人惊异的事实出现了：只留下砒霜的方剂，其疗效并没有降低，尤其是对急性白血病，其疗效甚至超过了当时世界公认的疗效最好的药物维甲酸！ 同时，专家们考虑到静脉给药比肌肉注射更有利于患者对药物的吸收，因此，他们就给药途径进行了大量实验后，采用了砒霜静脉给药，这一给药途径真是敢冒天下之大不韪。这不是直接往血液中灌毒么？这一发现立即震惊了世界，在治疗白血病的历史上写下了重重的一笔。 然而，为什么砒霜能够治疗白血病一直是萦绕在医务工作者脑海中的谜团。为了揭开砒霜治疗白血病的面纱，20世纪90年代初，上海第二医科大学、上海血液学研究所的两位院士经过严格的重复试验，终于从细胞和分子生物学的角度阐明了其作用机理，并在国际权威的《血液》杂志上发表一系列论文。机理发现砒霜中提炼而成的砷剂对急性早幼粒细胞有诱导分化作用，可使癌细胞走向程序化死亡的“自杀”之路，即凋亡。这项举世瞩目的成果被认为是“在国际血液学上掀起了一场新的革命”。 砒霜治病的理念来自中医“以毒攻毒”的理念。事实上，“是药三分毒”，从广义上说，任何药物都是毒药，只不过毒的程度不同罢了。理解了这一观念，“以毒攻毒”的做法就不足为怪了。相信这一中医理念将焕发出更多的光彩，中药也将被越来越多的国家接受和应用。 中医药的未来 青蒿素治疗疟疾的发现以及砒霜治疗白血病的发现，无不证明了中医药是一个“伟大的宝库”。然而，要想使中药的“一筐草”变成“一堆宝”，就必须利用现代科技去不断挖掘。 事实上，青蒿素的研发过程与传统中医的“煎煮熬”已经完全不同。当屠呦呦确认青蒿的粗提取物对鼠疟、猴疟原虫抑制率达100%后，一套现代制药流程便启动了。这种“提纯—试验—测定化学结构—分析毒性药效—动物试验—临床试验—提取工艺的优化—生产工艺”的模式，是所有现代正规药物出厂上架前必经的流程。经过这个流程后所得的青蒿素，无论是治疗效果还是毒副作用都非常明确。 青蒿素的发明过程，如同柳树皮中提取阿司匹林、金鸡纳树中提取奎宁、罂粟树中提取吗啡一样，其实质都是古人通过经验发现了某些植物具有特定疗效，但只有经过现代方法才能提取其中有效成分。和青蒿素类似，从砒霜中发现三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病等药物，也是以现代科学的方法所获得的。 这说明，作为一项长达几千年的经验学科，虽然中医药理论未必与现代医学观念相符，但仍能从中发现符合现代医学所要求的、真正能够治疗病症的药。未来，走向现代化的中医药仍有广阔的前途。但是如何实现现代化？这是一个多世纪以来一直在争议的问题，却一直没有统一的答案。 有专家表示，传统的中药发展不应僵化，将中西药完全隔离开这种观点本身就不合适，也不利于中医药学现代化。药只有一种，那就是安全有效的药。中药和西药本就分不开，也没有明确的甄别条件和红线可以将它们分开，人为将二者隔离开，只会造成更多的混淆不清。 现代世界已经是西医西药一统天下的世界，而古老的中医药被挤入一角。幸亏还有西医治不了或不管治的病，中医愿意代劳；还有西药解决不了的痛苦，中药亦可一试；更有笃信中医药的专业工作者孜孜以求，坚持不懈，从古老文献中发现并发明了拯救病患的新型药剂。 中医学有其悠远的历史，就必然带有时代的局限性；古老的传统医学面临快速发展的现代医学，也必然有些格格不入，暴露出许多缺陷和问题。当代人应当担负起历史的使命，勇于创新，让中华民族的瑰宝在新时代焕发光彩，以造福人类的健康事业。 |
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