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[课外阅读】青蒿素引发的思考:我们在对抗疟疾上已经做了什么?

 知识百科2016 2017-02-03
引言


一、疟疾肆虐人间


疟疾是由疟原虫所致的虫媒传染病。疟疾流行于102个国家和地区。北纬60°至南纬40°之间,海拔高至2771m,低至海平面以下396m的区域,全世界约一半人口面临疟疾风险,多数疟疾病例和死亡病例发生在撒哈拉以南的非洲。然而,亚洲、拉丁美洲以及中东和部分欧洲地区也受到影响。

2015917日在伦敦,世卫组织-联合国儿童基金会公布的一份联合报告,2000年以来疟疾死亡率骤降了60%,即拯救了620万人的生命。尽管如此,全球仍有32亿人面临罹患疟疾的风险,2015年预计新增病例2.14亿,死亡人数43.8万,死于疟疾的多为年幼的儿童。

作为一种古老的疾病,人类对疟疾的记载已经有 4000 多年历史。公元前 2700 年,中国的古典医书《黄帝内经》描述了疟疾的相关症状:发热、寒颤、出汗退热等。如不及时治疗,可能致死。

2002-2011年的数据,我国疟疾发病率逐年下降,疟疾疫情得到有效控制,但是,输入性疟疾疫情突出,因输入性恶性疟引起的死亡病例也呈现出逐年上升的趋势。我国报告疟疾发病数居前5位的省份依次为云南、安徽、河南、湖北和贵州,5省合计报告发病数占全国总数的近八成。少数恶性疟仅在云南和海南的局部地区流行。


(2008年疟疾分布图,暗红为高风险区)


二、防治疟疾的现有方法


防治疟疾,一是预防,一是治疗。

预防的重点是避免桉蚊等携带疟原虫的蚊虫叮咬人类,要达到这个目的,第一要减少蚊虫的数量,也就是通过使用杀虫剂、清理积水等手段遏制蚊虫的繁殖生长;第二要使用药浸蚊帐、驱蚊剂等避免蚊虫叮咬人类。从前经常使用的杀虫剂是DDTDDT在土壤与水源中不容易降解,反而会随着食物链逐级富集,最终进入人体,导致中毒。同时,受到污染的土壤和水源又会因为无法利用而造成当地经济的损失。因此,现在DDT等有机氯杀虫剂已经被禁止使用了。目前世界上使用较多的杀虫剂主要成分是除虫菊酯(人工合成称拟除虫菊酯)。除虫菊酯的杀虫毒力比老一代杀虫剂如有机氯、有机磷、氨基甲酸酯类提高 10100倍。虽然没有一种杀虫剂对人体和环境绝对无害,但是相比DDT,除虫菊酯的毒性低得多,因此除虫菊酯的广泛使用对保护生态环境、保护人体健康与经济效益有益,这也算是公共卫生对全球人类健康做出的贡献吧。尽管现在在部分地区发现蚊虫出现抗药性,可是总体而言,使用除虫菊酯依然是一种非常有效的防蚊虫手段。

此外,疟疾地图集项目作为设在牛津大学的世卫组织合作中心提出了新研究,显示杀虫剂处理过的蚊帐是迄今全非洲“最重要的干预措施”2000年以来防止的疟疾病例约占68%



除了预防,治疗也是降低因疟疾而死亡的人数、保障全球人类健康的重要方面。目前使用的药物成分主要有伯氨喹、氯喹、奎宁、乙胺嘧啶和青蒿素,每种药物使用的范围和治疗的症状都不一样。


三、青蒿素类药物研究的科研背景



张绍昌中国药理学的奠基者之一,运用现代药物学方法在中医药典籍中寻找治疗疟疾的良药




日本侵华战争时期,中国大批民众迁到四川、云南等地,对西南地区的“瘴疟之气”极不适应,尤其是进入缅甸作战的军队,深受疟疾困扰。当时的东南亚正被日军侵占,全世界九成以上奎宁产地都掌握在日军手中,导致中国进口奎宁极为困难。张昌绍从中药“截疟七宝饮”中获得灵感,发现中药常山有极好的治疗疟疾的效果,进而从中分离出了常山碱。遗憾的是,常山的抗疟作用虽然强,催吐的副作用也很强,对肝的毒性也很大,最终遭到放弃。


各地寄生虫研究所:不断进行相关尝试,为屠呦呦的研究打下基础
“523项目”:越南战争时期,疟疾流行,国家启动了对抗疟疾的科研项目

这个时候的研究,其实如同大海捞针一般。研究者们前前后后试着向灭蚊子、针灸、实验四万多种草药等等多个方向努力,可是都没有得到什么成果。屠呦呦也不例外,在研究的前期,她的目光一直盯在胡椒上,后来还分离出了胡椒酮晶体。但是这个也不是她要找的东西。

直到突然有一天,屠呦呦的灵感被一本古书激发了出来——晋朝的葛洪写的《肘后备急方》里说了一个治疟疾的药方:抓一把青蒿,用水泡了以后,绞成汁全喝掉。早在那之前她就发现,青蒿这个东西被用得很多,但研究了一下觉得这玩意儿疗效不怎么样,就没理它。

但是,葛洪没提到的事儿提醒了她。葛洪没提什么事儿呢?那就是加热!屠呦呦想到了:会不会是提取过程中,有些环节会加热,而这破坏了药物的有效成分呢?如何才能在不破坏有效成分的前提下提取出来它们呢?

办法自然是有的。其实早在20世纪50年代中期到60年代初,我国的科学家对于分离中药材的化学成分就有了一套很成熟的办法。大致就是三步:第一步溶剂泡。第二步把粗液里的酸性或者碱性成分去掉。要是第二步还得不到单体成分,那就采用第三步色谱分离。通过改进第一步的实验方法,屠呦呦最终大大提高了抗疟疾有效成分的提取效果。1971年10月4日,提取出的药品对鼠身上的疟疾表现出了100%的抑制率。第二年的3月8号,她在南京参加会议的时候公布了研究成果,报告的名字叫做《用毛泽东思想指导发掘抗疟中草药工作》。

这个成果一出来,大家的研究方向也就明确了,都奔着青蒿开始研究。既然在耗子身上管用,那就得在人身上试验了。药学家说,得知道这东西毒不死人才能做临床试验,于是,连屠呦呦在内一共8个人,自己吃了自己研制的青蒿素,全没事。于是大规模的临床试验就开展了起来,整个523项目的研究人员,在山东、北京、云南等地轰轰烈烈地搞了试验,成果非常可喜。


小编补充
青蒿素的发现经历了无数的困难和挫折,在各级“523办公室”的有效管理和协调下,各研究单位在青蒿素研发过程中的不同时期发挥了各自不同的作用,才保证了青蒿素的发现这一历史性创举得以在短时间内获得成功。若一定要确认在青蒿素发现中个人的贡献的话,如同田径比赛中多人接力赛,屠呦呦是其中一棒的冲刺人。因此,青蒿素发现的成果应属于这个团队。

说到团队,毕业于中科院自然科学史研究所,现于上海中医文献馆从事中医文献研究的胡颖翀则表示,从植物中成功提取药物,比例极其之低,为世人所熟知的案例,如柳树皮中提取阿司匹林、金鸡纳树皮中提取奎林、罂粟中提取吗啡,都极其偶然,“从药物化学和植物药学的角度来说,屠呦呦能够从黄花蒿中提取青蒿素,是非常不容易的”,获得诺奖也属理所应当。但是,与她同时代的研究者当中,有几位的贡献“完全不弱于她”,如今在我们向她表示祝贺和感到欣喜的时候,也不应忘记这些研究者的名字。比如,率先发现青蒿的抗疟作用的余亚纲和顾国明。

团队的力量
四、青蒿素类药物研究的意义


1951年,屠呦呦如愿考入北京大学医学院(现为北京大学医学部)药学系,所选专业正是当时一般人缺乏兴趣的生药学。她觉得生药专业最可能接近探索具有悠久历史的中医药领域,符合自己的志趣和理想。

1955年,屠呦呦大学毕业,分配到卫生部直属的中医研究院(现中国中医研究院)工作。多年的研究和学习让屠呦呦体会到,中药研究还必须重视中药内含物质与药效之间的关系,而有效成分的研究又是掌握中药疗效规律的必然途径。屠呦呦和同志们经过多年不懈的努力,先后发明和研制了新型抗疟药青蒿素和还原青蒿素。1978年,青蒿素抗疟研究课题荣获全国科学大会“国家重大科技成果奖”;1979年,获国家科委授予的发明奖。

1984年,青蒿素的研制成功被中华医学会等评为“建国35年以来20项重大医药科技成果”之一。由于屠呦呦在科研工作的出色成绩,1987年,世界文化理事会授予她阿尔伯特·爱因斯坦世界科学奖状。

20119月,屠呦呦获得拉斯克临床医学奖。2015年,屠呦呦与美国科学家威廉-坎贝尔、日本科学家聪大村共同获得诺贝尔生理学或医学奖。


(图为青蒿素)

青蒿素是一个具过氧基团的新型倍半萜内酯,也是一个与过去抗疟药结构完全不同的新抗疟药,打破了“抗疟药必须含氮杂环”的断言。为此青蒿素的发现不仅找到了一个能解决抗性疟疾的新药,而且为寻找新的抗疟药开辟了一条新的途径。经全国协作,验证病例达二千多,确证为“高效、速效、低毒”的抗疟新药,特别对抗氯喹恶性疟有特效。




在研究青蒿素化学结构中,屠呦呦于1973年首创其还原衍生物—双氢青蒿素。这在青蒿素类药物研究上意义是很大的:

(一)确证青蒿素结构中羰基的存在;
(二)由双氢青蒿素结构中的羟基得以制备各类青蒿素衍生物,增效并扩大生物活性,促使当今国内、外对青蒿素类药物研究不断深入,更好为人类保健作贡献;
(三)经屠呦呦负责的科研组七年努力,得以创制出临床药效高于青蒿素10倍,又复燃率低至1.95%的新一代抗疟药,其片剂具有更突出的“高效、速效、安全、剂量小、口服方便、复燃率低、研制简廉”等优点,特别是经药效学及临床研究,证实最便于病人口服的片剂,在“安全、有效”上,胜于当前注射给药的同类衍生物,被认为是当前青蒿素类药物之优选者!



小编补充
近年来有研究发现,双氢青蒿素在免疫领域具良好的双向调节作用,既能降低B细胞高反应性以减少免疫复合物沉积所致的自身免疫病,又可提高T细胞的免疫功能。在北医有关部门支持下,已出现将双氢青蒿素用于治疗红斑狼疮和光敏性疾病的新疗法。



五、青蒿素为公共卫生带来了什么


2011年,屠呦呦获得了拉斯克临床医学奖,获奖理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物,挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。

2013年,疟疾估计导致58.4万人死亡(不确定范围为36.7万至75.5万人),其中大多数是非洲儿童。疟疾的传统疗法是使用氯喹或奎宁,但恶性疟对氯喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶等前几代药物的抗药性在二十世纪七八十年代广泛出现,破坏了疟疾控制的努力并颠覆了在儿童存活方面取得的成果。因此,青蒿素的发现提纯以及以青蒿素为基础的联合疗法的发明无疑对治疗疟疾、保护人群免受疟疾困扰有着重大意义。进入21世纪后青蒿素在临床上的广泛使用与估计2000年来全球在疟疾方面做出努力已挽救万人生命的重大成果必然有着因果关联。

但是近年来,在大湄公河次区域的5个国家(柬埔寨、老挝、缅甸、泰国和越南)发现了寄生虫对青蒿素的耐药问题。虽然很多因素会促成耐药性的出现和传播,但单一口服青蒿素的使用,即单一疗法,被认为是一项重要诱因。当患者接受以口服青蒿素为基础的单一疗法时,他们很可能会在疟疾症状迅速消失之后而中断治疗。这可导致治疗不完整,且此类患者的血液中仍会残存寄生虫。如果不使用另外一种药物作为联合疗法(正如以青蒿素为基础的联合疗法那样)的一部分,这些耐药性寄生虫将会存活下来,并通过蚊子传播给另一个人。由于至少五年内不会有任何替代性抗疟药,如果对青蒿素的耐药性扩散至其它广大地区,可能会造成极为严重的公共卫生后果。

为防止青蒿素抗药性的产生,保护青蒿素的临床使用寿命,避免滥用,科学家就“双氢青蒿素对约氏疟原虫在蚊体内发育的影响”进行研究,发现青蒿素影响约氏疟原虫配子体感染性,但对蚊体内子孢子增值期不起抑制作用,即未能抑制卵囊继续发育到子孢子。提示青蒿素类药物不能用于疟疾预防。为当前有人将其用于预防提出了警示。


六、各国用于对抗疟疾的资金迅速增加


2000年以来,用于疟疾的全球双边和多边资金增加了20倍。受疟疾影响国家的国内投资也逐年增加。

一些捐助国政府已将抗击疟疾作为一项首要全球卫生重点。在美国,总统疟疾倡议为治疗和预防该疾病调集了亿万美元资金,而英国政府则在20082015年期间将疟疾控制资金提高到原来的三倍。

许多政府还通过全球抗击艾滋病、结核病和疟疾基金调拨其投资或者直接向有关国家提供资金。

一个健康繁荣的世界对我们所有人都有益,预防致命疾病是我们能够做出的最明智投资之一。”英国国际发展部大臣贾斯汀·格林宁阁下说:“这就是为什么英国将与受疟疾影响国家以及全球基金等伙伴合作,继续向数百万人提供蚊帐,对付救生药物和杀虫剂耐药性问题,并完善整个非洲的卫生系统,帮助终止这个可怕的疾病。”

资金迅速增加促使整个撒哈拉以南非洲地区核心干预措施的提供范围空前扩大。2000年以来,已在非洲分发了近10亿顶杀虫剂处理过的蚊帐。增加使用快速诊断检测使得更容易区分疟疾发热和非疟疾发热,从而能够及时提供适当治疗。

疟疾地图集项目作为设在牛津大学的世卫组织合作中心提出了新研究,显示杀虫剂处理过的蚊帐是迄今全非洲“最重要的干预措施”,2000年以来防止的疟疾病例约占68%。以青蒿素为基础的联合疗法和室内滞留喷洒防止的病例分别占22%10%。这项研究发表于《自然》杂志,大力支持在2015年后疟疾控制战略中扩大提供这些核心干预措施——20155月,世界卫生大会通过了世卫组织《全球疟疾技术战略》,为疟疾控制提供了一份新的15年路线图。该战略旨在到2030年时使全球疟疾发病率和死亡率进一步降低90%




附疟疾简介

疟疾是由疟原虫所致的虫媒传染病。疟原虫是一类单细胞、寄生性的原生动物。疟原虫有蚊虫和人两个宿主,包括蚊体内的有性繁殖和人体内的无性增殖,携带疟原虫的桉蚊通过叮咬人而传播,引起疟疾寒热往来发作,俗称'打摆子'。

疟疾有四种,分别是间日疟、恶性疟、卵形疟、三日疟。其中,一般以恶性疟多见凶险型症状。



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