|
01 PD-L1表达的特点  肿瘤细胞免疫逃逸的作用机制 NCCN指南推荐的免疫治疗相关生物标记物主要为PD-L1免疫组化学检测（IHC），其地位与EGFR、ALK、ROS1等生物标记物等同重要，医生可通过PD-L1表达状态和驱动基因情况作出临床决策。驱动基因检测为伴随诊断，只有驱动基因阳性的患者才可使用靶向治疗，而PD-L1 IHC的表达无论高低，PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗都可成为患者的治疗方案。 NCCN推荐的免疫治疗相关biomarker——PD-L1 IHC 在PD-L1 IHC的检测过程中，研究人员发现PD-L1表达具有瘤种差异性。在欧美人群中，NSCLC的PD-L1高表达和低表达的患者分别占据1/3左右，而且高表达人群明显高于黑色素瘤、头颈部鳞癌、肾细胞癌、膀胱癌、小细胞癌。 中国人群的PD-L1流行病学数据，Checkmate 078研究显示中国人群与西方人群类似，PD-L1强阳性、弱阳性和阴性患者各占1/3，而回顾性研究分析表明中西方人群不同，PD-L1阳性率从0.5%-26%，其可能原因：不同LDT检测方法，阈值范围，TNM分期，标本的时限。 欧美人群，PD-L1表达瘤种差异性 复旦大学附属肿瘤医院的824例切除I~IIIA期非小细胞肺癌PD-L1的表达率中，PD-L1高表达患者占9.8%，低表达人群占21.8%。腺癌中不同的组织学类型PD-L1表达也具有差异性，其中实体型腺癌相较于其他腺癌亚型PD-L1表达更高。而在鳞状细胞癌中不同分化程度的鳞癌PD-L1表达也具有差异性，低分化的鳞癌相较于中分化和高分化的鳞癌PD-L1表达更高。 02 PD-L1作为免疫治疗biomark的挑战 从生物学特性而言，一方面，PD-L1表达并非简单的“有”或“无”，它可分为高表达、低表达、阴性等状态；另一方面，在不同的组织学区域和不同存档时间的蜡块中存在差异；最后，PD-L1表达率呈现动态变化，如免疫治疗、化疗、放疗以及靶向治疗都可影响PD-L1的表达。 从临床现状而言，PD-L1表达率与获益人群之间的关系不明确，PD-L1高表达的人群获益明显，阴性人群亦有获益，同时不同的抗体、平台检测、阈值及判读的主观性对于PD-L1的检测结果亦有影响，单一PD-L1表达水平难以较好地衡量复杂的肿瘤微环境。 03 PD-L1检测及临床应用思考 根据取样方法，PD-L1检测标本类型可分为手术切除标本和活检样本，PD-L1免疫组化前处理条件，建议标本离体时间少于30分钟，最多不超过1小时，对于PD-L1 IHC组织块存储时间需少于3年。 PD-L1 IHC抗体获批的体外诊断试剂盒，它们具有相应的配套平台、固定操作流程与规范，因此PD-L1 IHC具有复杂性，其中包括每种肿瘤有多种PD-L1/PD-1抑制剂药物获批，每一种药物需要检测对应的PD-L1 IHC试剂盒；不同的PD-L1 IHC检测试剂盒评价标准、阈值、检测平台有差异；相同的PD-L1 IHC检测试剂盒在不同瘤种中的直接判断标准有差异。 PD-L1 IHC抗体---获批的体外诊断试剂盒 目前国内PD-L1检测缺乏PD-L1检测指南或共识。PD-L1抗体试剂盒在中国仍处于注册审批中，各家医院有不同的免疫组化平台，大部分医院仅使用1种一抗或试剂盒进行PD-L1检测，约半数医院使用SP142抗体。 那么如何规范非小细胞肺癌PD-L1检测及报告？建议使用 (pharmaDx 或经验证的实验室自建检测方法)在特定的全自动染色平台进行PD-L1免疫组化检测；选择合适的阳性和阴性对照；显示>100个活的可评估的肿瘤细胞。 04 免疫治疗在早期NSCLC中的探索 新辅助治疗是免疫治疗时代对外科的探索。新辅助治疗的目的包括降期、提供R0切除、控制微小转移灶、提高总生存及评估药物治疗的疗效：原发灶的变化可以评估新辅助治疗方案的敏感性。免疫检查点抑制剂用于早期NSCLC治疗是基于免疫监视理论：新辅助抗PD-1治疗可将原发灶肿瘤转变成“自体疫苗”，从而诱导抗肿瘤免疫反应，这种免疫应答会在体内追踪最终导致肿瘤复发的微转移灶。 免疫监视理论 新辅助治疗的疗效评估，包括影像学评估、病理学评估和液体活检。影像学评估具有一定的局限性，CT无法区分纤维化/坏死与活的肿瘤细胞；病理学评估包括pCR和MPR，MPR是指新辅助治疗诱导的肿瘤消退，病理上残留肿瘤≤10%，多项研究显示：新辅助化疗pCR可以预测生存，但是pCR率＜10%，MPR率占22%，MPR与 OS、DFS相关，建议MPR作为评估新辅助治疗有效性的评价指标（替代OS）。 MPR率与 OS、DFS相关性
不同组织学类型新辅助治疗后是否都采用MPR（存活肿瘤细胞≤10%）作为新辅助治疗后的评价指标呢？2018年美国胸部肿瘤杂志发表了一篇关于“新辅助治疗后鳞癌和腺癌的MPR病理评估差异”，研究显示鳞癌患者相较于腺癌患者的缓解率更高，26%的鳞癌患者与12%的腺癌患者观察到MPR（P=0.04）。而在腺癌中采用存活肿瘤细胞≤65% LC-CID和OS预后更佳。因此提示对于不同的组织学类型是否采用不同的标准，存活肿瘤细胞的最佳阈值百分比在鳞癌中为≤10%，而在腺癌中为≤65%。 新辅助治疗后鳞癌和腺癌的MPR病理评估差异 2018年4月16日新英格兰杂志发表了纳武利尤单抗新辅助治疗NSCLC的研究结果：21例I, II,IIIA期NSCLC使用纳武利尤单抗新辅助治疗后，MPR≤10%的患者占45%，且治疗前PD-L1阳性与MPR无关。但本研究样本量过少，结果有待大型研究进一步考证。 病理缓解比例 2013年美国胸部肿瘤发表的一篇关于“病理缓解评估与影像评估差异性”文章中，结果表明CT与病理评估不符合率：41%，其中8/30MPR，CT示SD和PD；58/80 CT示CR和PR，病理non-MPR。综合评判，CT敏感性和特异性：73%和55%。在单因素分析时，影像与病理评估均可预示OS，有统计学意义，病理学评估对OS比影像更有预示作用；在多因素分析时，只有病理反应和分期预示OS，当病理学评估和影像学评估结果重合时，预测准确度最高。
病理缓解评估与影像评估差异性
2018年新英格兰杂志中，两种评估的案例比较 小结 新辅助治疗后MPR病理缓解患者与非MPR病理缓解的患者相比，其总生存和无病生存率均明显提高，并且病理缓解对于各种肺癌亚型的意义也不尽相同，阈值判读标准也有所差异。因此，在肺癌治疗精准化、个体化的现状下，针对各种肺癌亚型的新辅助治疗方案的制定以及治疗重点或病理完全缓解的准确定义，应该成为今后工作的重要方向。 李媛 复旦大学附属肿瘤医院 学术任职：中华医学会病理学分会胸部学组委员；上海抗癌协会分子靶向与免疫治疗专委会常委；中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常委；中国研究型医院学会病理学专业委员会青年委员会副主任委员；CSCO青年委员；上海抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗委员会委员；CNAS评审员。 从事肿瘤病理诊断工作18年, 尤其擅长胸部肿瘤的病理诊断。曾于2005-2007年以访问学者的身份赴美国印第安娜大学医学院学习，2014年赴美国MSKCC和ClevelandClinic病理科进修。主持国家自然科学基金两项。发表国内外学术论文数十篇。 |
|
|
