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序列变异解读（SVI）工作组提出了一个基于点数的系统，用于根据确定新发突变（de novo）证据的强度（ACMG / AMP标准代码PS2和PM6）： 基于三个参数： 确认的新发突变or假定的新发突变； 表型一致性； 观察到的新发突变的次数； 为了确定适用于新发突变的适当强度水平，具有新发突变的每个先证者被授予基于表型一致性和确认或假设新发状态的点值（表1）。然后将所有新发突变的组合点值与表2进行比较，以确定适用的证据强度水平。 举个例子，如果在一名患有Cornelia de Lange综合征的患者中确认过父母与孩子亲缘关系的NIPBL新发突变，根据表1可以得2分，并在另外两名患有Cornelia de Lange综合征的患者中发现这个突变（假定的新发突变，即没有确认过父母与孩子亲缘关系），根据表1可以再得2分，然后基于组合点值4，根据表2可以评估为非常强的证据水平（PS2_VeryStrong）。 对于新发突变标准的所有应用，患者的表型必须与ACMG / AMP指南中建议的基因/疾病关联一致。当患者的表型与基因/疾病关联一致但不具有高度特异性时，我们建议降低获得的分数。 下面举几个例子 第一个例子 患有早期婴儿癫痫性脑病和确认过父母孩子亲缘关系的SIK1新发突变的患者被授予1分（因为患者的表型与基因一致但不具有高度特异性并且新发突变亲缘关系是确认的）。如果该患者是该变体的唯一新发突变，则应用中等强度等级（PS2_Moderate）。如果确定了另外两名患有早期婴儿癫痫性脑病和确认过父母孩子亲缘关系的SIK1相同新发突变的患者，则组合点值为3（因为每位患者被授予1分），当点达到强阈值（2点）但不是非常强阈值（4点）时，则应用强等级（PS2）。 第二个例子 患有非综合征智力障碍和确认过父母孩子亲缘关系的ASH1L新发突变的患者被授予0.5分（因为该变异亲缘关系是确认的，患者的表型与基因一致，但不具有高度特异性，并且存在遗传异质性的显着证据）。如果该患者是该变异的唯一新发突变，则只能应用支持性证据级别（PS2_Supporting）。如果确定了第二名患有非综合征智力障碍和确认的ASH1L新发突变的患者，那么组合点值为1，可以应用中等致病性等级（PS2_M）。 第三个例子 具有发育迟缓但没有Cornelia de Lange综合征的其他特征和假定的NIPBL新发突变的患者被授予零点，因为该表型与基因/疾病关联不一致。如果该患者是该变异的唯一新发突变，则不应用新发突变标准。 基于遗传模式应用de novo标准的其他注意事项： X连锁疾病：如果X-连锁变异在未受影响的携带者母亲中为新发突变，并且家族史是一致的：例如她的兄弟（不携带该新发突变）都不患病，但她遗传该变异的孩子患病，即使母亲不患病但仍适用新发突变的标准。 常染色体隐性遗传疾病：对于与常染色体隐性遗传相关的基因的新发突变而未鉴定出另外的致病/可能的致病变异，则该新发突变证据的强度应降低一个级别。 嵌合体：对于具有明显生殖腺嵌合的病例（有多个受影响的兄弟姐妹，父母双方均为阴性），必须确认父子/母子关系，以便适用de novo标准。 游侠观点：个人认为此次调整，整体上降低了新发突变的致病性等级，特别是一些特异性不高的遗传病，比如癫痫、非综合征型智力障碍，至于基因的异质性问题，很多时候并不好判断。但是我们也看到随着新发突变出现次数的增加，也可以提高等级，这就提示HGMD数据库和共享数据库的重要性。 |
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