希望之城获928万美元资金支持，以加快首个CAR-T治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的1期临床试验

2019年8月14日/医麦客 eMedClub/-- 2019年8月12日，希望之城Saul Priceman博士及其研究团队获得了加利福尼亚再生医学研究所（CIRM）928万美元资金奖励，以支持开展HER2阳性乳腺癌脑转移患者的CAR-T疗法1期临床试验。

▲ 图片来源：City of Hope官网

Saul Priceman说：我们团队的目标是为目前没有其他有效治疗方法的，这个CIRM奖项为其整个临床试验提供资金，并且CIRM在早期临床前就资助了与该研究相关的工作，此外，希望之城还突出了Eli Khouri，Steve Meringoff，Zach Horowitz，Jody和Gary Marsh，Kenneth T.和Eileen L. Norris基金会对该临床试验的支持。

乳腺癌现状

乳腺癌是女性中最常见的侵袭性癌症，也是女性因癌症死亡的首要原因，在世界范围内的发病率仍在逐年攀升，其中大约20%～30%的乳腺癌患者存在HER2阳性，据估计约有一半HER2阳性乳腺癌的患者最终会发生脑转移。

早期HER2阳性乳腺癌是高度可治的，然而，当肿瘤转移至大脑时，其治疗难度指数大大增加，乳腺癌脑转移发生率仅次于肺癌，占脑转移癌第二位，大多脑转移癌的预后相对较差，总生存期明显缩短，总体而言，这些患者在诊断脑转移后约12个月的存活率较低。

目前用于治疗脑转移的护理标准使用HER2靶向药物和放射疗法，血脑屏障通常会阻止可能有效的治疗药物进入肿瘤，同样，辐射在持久控制疾病方面也有其局限性，这些患者迫切需要安全和有效的治疗方法。

CAR-T疗法在乳腺癌

治疗上的应用

靶向HER2阳性型乳腺癌脑转移的CAR -T

该项临床试验于去年秋季开始招募HER2阳性乳腺癌脑转移患者，以测试靶向HER2的CAR-T细胞的安全性和有效性，研究人员将T细胞患者血液中分离出来，经过基因工程改造以表达靶向并根除HER2的CAR，进而使免疫细胞攻击HER2阳性癌细胞，该项临床试验也是首次使用CAR-T来治疗HER2阳性脑转移患者，此外，在该项实验中，CAR-T细胞的是通过脑室直接递送给予受试者的大脑，这也是首次使用新的给药途径。

HER2-CAR T的治疗乳腺癌脑转移临床前实验是由希望之城与Mustam Bio公司合作进行的，MB-103是Mustam Bio公司的以HER2为靶点的第二代CAR-T疗法。

去年10月底，该公司公布了MB-103的临床前数据，并在线发表在Clinical Cancer Research期刊上，其结果显示，与含有CD28共刺激结构域的HER2-CAR相比，含有4-1BB共刺激结构域的HER2-CAR减少了T细胞耗竭表现型，改善了肿瘤靶向性，同时也增强了T细胞的增殖能力。在原位异种移植模型中，HER2-CARs的局部颅内给药显示出了有效的体内抗肿瘤活性。重要的是，研究结果还表明了区域性脑室内注射HER2-CAR T细胞治疗多病灶脑转移和脑膜病变的抗肿瘤效果，这项临床前支持该疗法的临床试验的启动。

靶向ROR1三阴性乳腺癌型的CAR-T

去年西雅图华盛顿大学医学博士Jennifer Specht在SABCS上提供了7名表达ROR1的三阴性乳腺癌（TNBC）患者的I期试验的初步结果，在乳腺癌中高水平的ROR1表达通常与预后不良有关，经常出现耐药,接受过多种疗法的TNBC患者在CAR-T细胞疗法后获得了长期病情稳定。

▲Jennifer Specht  来源：

US News Health

Jennifer Specht说道：在临床上我们看到一些严重的先前多线治疗都没有效果的TNBC患者，经CAR-T治疗后，病情持续时间延长，一个达15周，另一个达19周，没有任何后续治疗方案的治疗效果超过CAR-T细胞。

另外，有一个患者第一次回输CAR-T后病情稳定，第二次回输后部分应答持续14周之久（对于晚期三阴乳腺癌，传统方案最长延长一周生存期)，到目前为止，并没有发现明显的剂量限制性毒性，其结果表明，靶向ROR1CAR-T细胞可以安全地转移到患者体内，并在体内扩散。

靶向MUC1 *型转移性乳腺癌的CAR-T

今年6月24日，Minerva Biotechnologies（一家专注于开发用于癌症的细胞疗法的免疫疗法的生物制药公司）宣布将huMNC2-CAR44用于治疗转移性乳腺癌临床试验申请获美国FDA的IND批准，huMNC2-CAR44靶向乳腺癌中MUC1裂解产物MUC1生长因子受体（MUC1 *）。

据统计，超过95％的乳腺癌呈MUC1 *呈阳性,Minerva的嵌合抗原受体（CAR）技术通过基因工程改造患者自身的免疫细胞，以识别和杀死特定类型的癌细胞，这种CAR上的识别装置是可以将肿瘤相关的分裂产物MUC1 *与正常的全长MUC1区分开的抗体。

基于微导管TRAP技术的CAR-T

此外，Atossa Genetics公司早先宣布推出针对乳腺癌的CAR-T疗法，用于针对乳腺癌潜在的靶向治疗，Atossa Genetics是一家为乳腺癌和其他乳腺疾病开发新型治疗和递送方法的临床阶段制药公司。

该公司此前计划使用其独有的微导管技术将CAR-T细胞递送至乳腺导管，通过潜在的毛细血管(简称TRAP)传递已被遗传修饰的针对侵袭性乳腺癌细胞的T细胞。在乳腺癌临床试验中这种递送方式经过证明细胞毒性药物可以安全地施用到具有最小毒性的乳腺导管中,目前TRAP CAR-T技术正在申报国际专利。

结语

一系列积极试验结果表明CAR-T疗法是恶性乳腺癌治疗一种新的有效治疗方案，相应的临床试验也会进一步拓展。此外，这也是CAR-T疗法在实体瘤治疗上的一大进步，在未来CAR-T疗法将会更广泛的应用到乳腺癌患者的治疗当中。