爱不罕见，TSC-AML文献简评第三期

里凤山民 2019-08-15

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---中国TSC-AML协作组组长叶定伟

综述篇：TSC相关的肾脏肿瘤

1. Renal disease in tuberous sclerosis complex: pathogenesis and therapy

Nat Rev Nephrol. 2018 Nov;14(11):704-716. IF: 14.101

述评人：华西医院泌尿外科曾浩教授

结节硬化症是一种涉及多器官病变的罕见常染色体显性/遗传性疾病。其在新生儿的发病率约为1:6000-10000。TSC的发病与人口、人种及性别无关[Lancet 351, 1490 (1998).]，全球共诊断约2,000,000 TSC患者。TSC患者的总体预后与患者器官病变的数量及病变的严重程度相关，肾血管平滑肌脂肪瘤(AML)破裂出血、癫痫及新生儿心脏横纹肌瘤是TSC患者常见的死因[Mayo Clin. Proc. 66, 792–796 (1991)]；但近期分析结果显示：AML破裂出血已经成为TSC患者致死的首要原因[Am J Kidney Dis.66:638–645(2015)]。随着对TSC发病及致病突变基因的深入研究和针对性的临床治疗药物的研发问世，我们在临床上会面临越来越多的TSC患者。

TSC1和TSC2分别定位在9q34 [Science, 277:805–808(1997)] 和 16p13.3[Cell, 75:1305–1315(1993)]，其编码序列任何位点的等位基因突变都可能与TSC的发病有关。通过突变分析发现，TSC患者中TSC2突变比例约70%， TSC1突变比例约20%，剩余10%的TSC患者无法通过常规检测手段发现致病突变，其诊断需要依赖临床表现。但随着NGS技术在临床研究中的应用，发现无法通过常规手段明确突变的TSC患者，可能存在镶嵌体、内含子剪切位点等突变，从而最终证实了TSC的发病与TSC1/2突变的唯一性。目前临床检测到的TSC1/2突变位点多达1800个，分布广泛（除了TSC1 23号外显子和TSC2 25和31号外显子）。TSC1的突变形式以末端无义突变、插入或缺失突变为主，但仅有少数突变会引起蛋白编码问题；而TSC2突变则可能引发30%患者出现错义突变或大片段缺失。因此，总体而言，TSC1突变相关的TSC患者家族遗传比例更高，TSC2突变相关TSC患者的受累器官病变的数目更多、严重程度更重。此外，TSC2和PKD1的编码区相邻，在少数严重多囊肾患者的突变检测中可能发现两个相邻基因的同时突变，这种TSC2-PKD1缺失综合征患者将面临更差的预后。

TSC累及器官病变广泛，临床表现多样，主要包括神经系统病变（癫痫、SEGA和TAND）、心脏病变（横纹肌瘤）、肾脏病变（AML、囊肿和RCC）、肺部病变（LAM）及皮肤病变（血管纤维瘤、甲纤维瘤、鲨鱼皮斑、脱色素）等。本综述则集中讨论了TSC在肾脏临床表现及针对性的治疗现状和治疗远景。

我们首先来一起回顾一下TSC在肾脏可能产生的各种不同病变及临床表现。TSC相关的肾脏病变中，70%患者表现为多发AML，30-50%表现为多发囊肿，RCC的发生率仅2-3%，上皮样AML，嗜酸细胞瘤及局灶性/节段性肾小球硬化也可能发生，但极其罕见。

尽管AML肿瘤细胞起源尚不清楚，但AML肿瘤细胞中由于mTORC1活化导致VEGFD过度表达[Cancer Res. 63, 5173–5177 (2003)]，TSC-AML更易形成大量具有异常结构的新生血管，从而导致TSC-AML比散发性AML更容易发生自发破裂出血。研究还发现，两岁以内TSC-AML的发生率不足20%，但TSC患者10岁时，TSC-AML的检出率达67%[J. Urol. 160, 141–145 (1998)]，而且TSC-AML肿瘤生长速度在12岁以后，明显增快从而加速对肾功能的损害[Radiol. Med. 121,402–408 (2016)]。TSC-AML的信号机制和其特殊的临床表现提示：除了mTOR以外，针对VEGFD的血管生成信号抑制剂是否会有治疗效果？在儿童时期诊断TSC-AML后，尽早进行干预，是否能预防TSC-AML的发生或阻滞TSC-AML肿瘤的进展，从而达到保护肾功能的临床结局？

TSC1/2突变或PKD1/2突变，均可能发生TSC相关多囊肾（TSC-multiple renal cyst）或常染色体显性遗传性多囊肾（ADPKD），但两种不同病因的多囊肾在组织形态学上具有明显差异。TSC相关多囊肾的发生进展与mTORC1活化相关，但至今没有在PKD1/2突变相关ADPKD中检测到异常活化的mTORC1。但Brook- Carter等早在1994年通过突变检测分析发现，少部分TSC相关多囊肾患者同时存在TSC2和PKD1的突变[Nat. Genet. 8, 328–332 (1994)]。与单纯的TSC1/2突变导致的TSC相关性多囊肾患者相比，这种基因型的TSC多囊肾患者囊肿发病早且病变严重[Am. J. Kidney Dis. 31, 1038–1043 (1998). Am. J. Hum. Genet. 61,843–851 (1997)]。TSC多囊肾患者一般临床症状较轻，病情进展相对缓慢。但我们需要足够重视对TSC2-PKD1突变相关多囊肾的诊断，并采取一定的干预治疗。但问题是，目前尚不清楚这种病情严重的TSC相关多囊肾是否存在mTORC1活化？是否值得尝试针对该信号的相关治疗？

TSC-RCC尽管仅占TSC肾脏病变的2-3%，发病可累及单侧或双侧肾脏。TSC-RCC发病年龄较散发性RCC提早约20年，肿瘤具有相对独特多样的组织形态学改变[Am. J. Surg. Pathol.38, 1457–1467 (2014). Am. J. Surg. Pathol. 38, 895–909 (2014)]，TSC1/2突变是目前被认为的TSC-RCC发病的唯一驱动基因。由于TSC-RCC的发病率极低，通过基因检测进行临床诊断并不现实。如何通过更大样本的TSC-RCC组织形态学分析，找到可以在形态学或分子病理学层面诊断TSC-RCC的标准应该是泌尿肿瘤病理专家们急需解决的临床问题。此外，如何解释TSC-RCC单侧发病和双侧发病的原因也是临床医生值得关注的。

TSC-AML在TSC患者中发病率高，肿瘤双侧多发，肿瘤发展过程中导致的自发破裂或肾功能损害严重影响患者生活质量甚至生命。针对TSC-AML的治疗应该以最大限度保护肾功能为主要目的，但传统的肾切除手术或不恰当的肾动脉栓塞治疗似乎是在肾功能损害的基础上雪上加霜[Curr Med Res Opin. 33(5):821-827(2017)]。基于对TSC-AML发病驱动基因及其下游信号的深入认识，包括西罗莫司（sirolimus）或依维莫司（Everolimus）治疗TSC-AML的临床试验结果显示[PLoS One. 6(9):e23379(2011); Lancet. 381(9869):817-24(2013)]，两种mTOR抑制剂具有相似的缩瘤效果（肿瘤反应率42-44%），甚至西罗莫司治疗TSC-AML的疾病控制率更接近100%。但很显然，与西罗莫司相比，依维莫司针对TSC-AML的3期临床试验样本量较大，随访时间长，疗效确切。因此，依维莫司成为治疗TSC-AML的标准一线治疗药物。西罗莫司则在TSC皮肤病变和肺LAM的临床研究中表现出更优越的疗效[JAMA Dermatol. 153(1):39-48(2017) ]。针对TSC相关多囊肾和RCC的mTOR抑制剂治疗，尚缺乏充分的临床证据。理论上，TSC1/2突变是目前TSC-RCC发病的唯一驱动基因，针对性的mTOR抑制剂治疗应该具有最佳疗效[Cold Spring Harb. Mol.Case Stud. 4, a002220 (2018)] 尽管以依维莫司为代表的mTOR抑制剂在TSC-AML的药物治疗领域取得了突破性进展，并以被FDA批准为该病的标准治疗。但无论依维莫司还是西罗莫司，在控制TSC-AML肿瘤增殖过程中仅仅只有细胞增殖抑制作用，而没有细胞杀伤作用，这一缺陷也意味着 TSC-AML患者需要终身用药，一旦停药肿瘤迅速反弹[PLoS One.13(9):e0201005(2018)]。虽然尚缺乏长期使用依维莫司毒副反应的报道，就较高比例药物相关月经失调的发生已经较大程度影响这些患者的生活质量。寻找AML肿瘤细胞杀伤类药物，任重道远。此外，大体积或年轻TSC-AML患者的药物治疗过程中，仍然存在肿瘤自发破裂或进展的高风险。针对这类患者合理采用选择性动脉栓塞治疗可以在控制出血的同时，最大限度保护肾功能，而且这种高选择性动脉栓塞后患者病情稳定的中位时间可延长到7-11年[Am. J. Kidney. Dis. 66, 638–645(2015)]。因此，合适患者的恰当选择性动脉栓塞也应该是TSC-AML患者药物治疗以外的可选择治疗方式。

为了研发具有更好临床疗效的药物，大量针对TSC1/2突变的细胞实验正在尝试依据相关分子信号改变的新药筛选，同时各种敲除TSC1/2的动物模型也正在进行相关药物的临床前实验。这些具有治疗前景的药物均是以TSC1/2突变后肿瘤细胞代谢合成异常信号的关键靶点，力争实现对肿瘤细胞的杀伤作用。

针对TSC1/2突变细胞代谢易感性的药物 TSC1/2突变后，mTORC1异常活化可能导致细胞代谢或生物合成过程的重启（reprogramming）。研究已经发现TSC2突变后，肿瘤细胞明显依赖于谷氨酰胺的摄取，以保证肿瘤细胞内三羧酸循环的异常进行。因此，针对抑制摄取谷氨酰胺的治疗应该具有潜在临床治疗价值。实际上，Li等在2015年的研究报道中发现单一使用谷氨酰胺酶加速谷氨酰胺降解无法抑制TSC缺陷细胞的增殖，但联合使用HSP90可以明显抑制细胞增殖[Proc Natl Acad Sci U S A. 112(1): E21-9(2015)]。TSC缺陷细胞在mTORC1异常活化后会导致嘌呤或嘧啶核苷酸代谢异常，细胞代谢特别依赖过度合成的嘌呤或嘧啶，这些研究连续在Science杂志上发表。Valvezan等人利用TSC缺陷细胞的这一特性，采用鸟苷核苷酸合成抑制剂咪唑立宾（mizoribine）选择性抑制TSC缺陷细胞，最终导致细胞”合成致死”[Cancer Cell. 32(5):624-638(2017)]。

针对TSC1/2突变细胞脂代谢异常的药物 mTORC1异常导致细胞脂代谢紊乱，SRSF 蛋白激酶 2、RhoAGTP酶及前列腺素G/H 合成酶 2在TSC缺陷细胞中的异常均可能成为治疗靶点。动物模型研究中已经证实，针对RhoA GTP酶的辛伐他丁（Simvastatin）联合西罗莫司可以使TSC2缺陷肿瘤出现完全缓解，这种联合治疗已经启动了1期临床试验。COX2抑制剂塞来昔布（celecoxib）是前列腺素G/H 合成酶2有效抑制剂，动物实验证实该药抑制TS2C缺陷导致的LAM细胞增殖最终降低囊肿评分。COX2抑制剂可以逆转因西罗莫司阻断mTORC1活性而继发的mTORC2和AKT活化信号，因此理论上，COX2抑制剂与mTOR抑制剂联合应用应该具有更好的治疗前景。

针对TSC1/2突变细胞应激和细胞自噬的药物 TSC1/2缺陷细胞存在过度的细胞应激反应，包括氧自由基、氧化应激、蛋白合成应激、谷胱甘肽异常合成等。针对这些应激反应为治疗靶点的临床正在成为TSC突变相关疾病治疗研究领域的热点。超量的氧自由基可以选择性诱导TSC缺陷细胞凋亡; BPTES通过减少谷胱甘肽诱导氧化应激特异性杀伤TSC缺陷细胞；BPTES联合HSP90则通过分别激活氧化应激和蛋白合成应激达到更好的疗效。mTORC1活化后可以通过抑制ULK1的磷酸化抑制细胞自噬过程。细胞自噬过程在肿瘤的形成演变过程中是一把“双刃剑”，它可能促进肿瘤进展，也可以抑制肿瘤。Parkhitko等在2011年的研究报道中惊奇地发现，进一步抑制TSC2缺陷细胞的自噬过程，可以更好克服西罗莫司治疗LAM产生的药物抵抗[Natl Acad. Sci. USA 108, 12455–12460 (2011)]。氯喹（chloroquine）和白藜芦醇（resveratrol）等自噬抑制剂联合mTOR抑制剂有望更有效治疗TSC2缺陷相关肿瘤。当然，针对细胞应激和自噬的联合用药也将会有其临床研究应用前景。

针对TSC1/2突变细胞微环境的药物 SYK激酶（SpleenTyrosine Kinase）是mTORC1下游受其调控的关键酶。SYK活化后会刺激TSC2缺陷细胞分泌CCL2（MCP1），继而刺激外周血单核细胞合成大量VEGFD，最终参与LAM新生血管生成维持病变进展。稍显遗憾的是，针对VEGFD的TKI药物治疗并没有在动物实验中观察到抑制新生血管的效果[BMC Pharmacol.9, 8 (2009)]. 但针对SYK的抑制剂则显示了其良好的治疗前景[Cancer Res. 77, 1492–1502 (2017)]。越来越多的证据显示TSC-AML肿瘤微环境中，由于免疫负性调节因子的表达导致T细胞耗竭，针对免疫细胞启动相和效应相的免疫检查点抑制剂，通过恢复T细胞的肿瘤识别和杀伤能力，最终达到肿瘤长期稳定的治疗效果。

尽管我们还不清楚TSC-AML、LAM等病变的细胞起源；尽管我们也没有TSC-AML破裂出血风险的准确预测标准；但不可否认的是，TSC相关疾病的诊断和治疗受到越来越广泛的重视。基于mTOR抑制剂有限的细胞抑制作用，针对TSC1/2缺陷细胞的细胞杀伤药物的研发迫在眉睫。mTROC1异常导致的缺陷细胞糖脂代谢、细胞应激、细胞自噬及细胞微环境因此成为了治疗TSC1/2突变相关疾病的希望，但这些针对性的治疗药物的筛选和研发尚处在临床前阶段，其实际临床疗效还有待前瞻性临床试验证实。毫无疑问，现阶段以依维莫司为代表的mTOR抑制剂仍然是TSC患者的标准治疗，如何在药物长期使用毒副作用与疾病控制之间寻找一个最佳平衡点将是需要解决的临床实际问题。

治疗篇：药物与外科治疗

2. Observational study of characteristics and clinical outcomes of Dutch patients with tuberous sclerosis complex and renal angiomyolipoma treated with everolimus

PLoS One. 2018 Nov 15 ; 13 (11) : e0204646. IF: 2.766

简评人：盛泌尿外科陈小楠教授

摘要：针对结节性硬化症（TSC）相关的肾脏血管平滑肌脂肪瘤（AML）患者，本研究通过比较依维莫司治疗组与非治疗组患者的肾脏体积大小（用以代表总的肾脏AML体积）和肾功能的变化情况，进而评估依维莫司在治疗 TSC相关性 AML中的作用。研究收集了1990年-2015年间荷兰专科医院诊治的 TSC 合并 AML 患者的临床资料。包括依维莫司治疗组33例和非依维莫司治疗组39例，分析比较患者肾脏体积大小及肾功能变化的百分比。结果显示与非依维莫司治疗组相比，在观察期的2年内治疗组可以显著缩小肾脏最大体积（85.2% vs. 37.9%,P<0.01）。同时也显示依维莫司治疗组能够更好的改善肾小球滤过率估算值eGFR（55.6 vs. 33.3%，P=0.08）。该研究显示在真实世界的数据中，依维莫司确实可以控制甚至逆转TSC相关性 AML的肿瘤体积进展，同时也可能保护或者改善患者的肾脏功能。

简评：这项真实世界的研究结果与EXIST-2三期临床研究的结果一致，依维莫司对 TSC相关的AML肿瘤控制率均显著好于安慰剂组或未治疗组。同时来自Hatano教授的一项关于亚洲人群研究，结果显示68%的依维莫司治疗组患者在6个月内即可达到50%以上的缩瘤率，98%的患者在14个月治疗期内可以达到平均肿瘤缩小60%，其结果优于既往来自白种人的研究。既往大部分研究并未关注患者肾功能的变化，这项研究发现依维莫司可能有助于保护和改善TSC相关AML患者的肾功能，肾功能的恶化也将明显影响此类患者的预后。有研究表明依维莫司除了通过控制肿瘤体积增大起到保护肾功能的作用，其也可以直接抑制平滑肌细胞的增殖和防止血管重塑阻止慢性肾功能不全（CKD）的进展。2018年发表在nephrologydialysis transplantation杂志上的一项研究综合分析了EXIST-1和EXIST-2两项三期临床研究中患者肾功能的长期随访数据，结果发现两项研究中患者的平均eGFR在治疗期间均保持稳定，仅在治疗前已经有肾功不全的患者中出现肾功能的轻度降低。结论认为依维莫司在治疗TSC 合并室管膜下巨细胞性星形细胞瘤(SEGA)或相关AML患者时均未表现出肾脏毒性，而且在大部分患者中表现出了保护肾功能的作用。

3. Continuous low-doseeverolimus shrinkage tuberous sclerosis complex-associated renalangiomyolipoma: a 48-month follow-up study

JInvestig Med. 2018 Nov 18. IF: 无

简评人：北京大学第三医院泌尿外科田晓军教授

摘要：TSC是由mTOR调节异常引起的全身多系统良性肿瘤性疾病。AML在75%的TSC患者中可以被发现。依维莫司作为一种强效和选择性mTOR抑制剂，可用于治疗此类疾病。本文研究目的是探讨持续性低剂量依维莫司治疗TSC-AML的有效性。作者纳入11例TSC-AML患者，包括1例男性和10例女性，依维莫司的口服剂量为2.5mg/天，然后根据患者对药物不良反应的耐受情况可逐渐加量到5mg/天，最终5例患者接受了2.5mg/天，6例患者接受了5mg/天的治疗剂量。所有患者在治疗开始时、治疗后1年、2年、3年、4年分别进行MRI或CT检查来明确AML肿瘤体积的大小变化。4年的随访发现依维莫司可以显著缩小TSC-AML的体积，而且治疗后6-12个月肿瘤体积缩减到最小并且会维持这一状态。根据依维莫司的血药浓度，所有患者分为两组: 1组（<8ng/ml，共6例）和2组（>8ng/ml，共5例），1组和2组的肿瘤体积缩减率分别是10.6%–65.2%、 42.5%–70.6%。这两组患者治疗后1年、2年、3年、4年的肿瘤体积缩减率的差异均具有显著性(p=0.011，p=0006，p=0.014，p=0.05)。此外，1组中有3例患者（50%）对治疗有反应，而2组的患者（100%）均对治疗有反应。治疗期间72.7%的患者出现口腔溃疡，27.3%出现痤疮样损害，36.4%发生高脂血症，但这些副作用都可以耐受。研究结论，作者认为持续性小剂量（2.5-5mg/天）的依维莫司治疗可以有效缩小TSC-AML的体积，可以明显减少药物的毒副作用，并且降低医疗成本。

简评：通常治疗TSC-AML的依维莫司剂量是10mg/天，该文章作者提出了依维莫司治疗TSC-AML的持续性低剂量模式，为2.5mg-5mg/天，并且发现缩小TSC-AML体积的疗效显著，但由于只有11例的患者，需要大样本以及更长时间的继续研究来验证其可行性。另外需要引起注意的一个问题是，本研究中其中1例患者治疗剂量是5mg/天，但是其血药浓度<8ng/ml，被分到了低血药浓度组，这说明每个患者对药物的代谢具有特异性，我们在临床工作中要注意监测血药浓度并评估患者对药物副作用的耐受情况，从而制定个体化的治疗方案。

4. Angiomyolipoma rebound tumor growth after discontinuation ofeverolimus in patients with tuberous sclerosis complex or sporadiclymphangioleiomyomatosis

PLoS One. 2018 Sep 7;13(9):e0201005. IF: 2.766

简评人：盛泌尿外科陈小楠教授

摘要：EXIST-2 (NCT00790400) 的研究表明依维莫司在治疗结节性硬化症（TSC）或散发性淋巴管肌瘤病(LAM) 相关的肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）时，其效果显著优于安慰剂。本文旨在通过事后分析法进一步评估EXIST-2研究的临床资料，分析依维莫司停药后在随访期间肾血管平滑肌脂肪瘤的生物学行为。通过停药1年后复查肾脏 CT 或者 MRI 评估在非干预期 AML 较基线或者停药时的肿瘤体积变化情况。结果显示共有34名患者符合进入非干预随访期，其中16名患者接受了至少一次的CT 或者MRI复查。与基线相比，16名患者中的2名（12.5%）出现病情进展（一例为错构瘤相关出血，另一例是肾脏体积明显增大）。16人中的5名患者（31.3%）相比于停药时出现了肾脏AML体积的进展。与基线相比，停药时的肿瘤体积变化为-70.56%（-88.30%至-49.64%）；在停药48周时，肿瘤体积变化为-50.55%（-79.40%至-23.16%）。其中有一名患者因为错构瘤出血而死亡。因此研究结论认为，TSC 相关的肾脏 AML或散发性LAM在依维莫司停药后会出现肿瘤体积增大，但是并没有证据显示肾脏AML会出现快速再进展。

简评：临床上对于依维莫司用于治疗TSC或散发性LAM相关的肾脏AML应该何时停药，以及总的用药时长一直存在一定的争议。本文是少有的关于依维莫司停药后肾脏 AML肿瘤生物学行为的研究，为临床上进行治疗决策提供了重要的参考。既往研究显示患者在应用依维莫司的过程中发生肾脏 AML相关性出血的可能性显著降低。本回顾性研究结果亦显示，即使在依维莫司停药后的1年内也仅有1例患者发生了 AML相关性出血，发生率远低于未接受依维莫司治疗组。大量的临床研究已经显示，肿瘤体积增大和局部动脉瘤形成都会显著增加AML破裂出血的风险，因此在患者副作用及经济条件均能承受的情况下，建议患者长期服用依维莫司控制肾脏 AML的进展。在EXIST-2研究中，停药48周后患者肾脏 AML的体积平均较停药时增大了52.53%，但是仍明显低于接受依维莫司治疗前的基线水平，依维莫司的停药并不会带来肾脏 AML 的快速病情反弹。因此对于难以承受依维莫司长期治疗副作用或经济负担的患者，间歇用药治疗的方式也可以在一定程度上控制患者的 AML肿瘤体积及相关出血风险。

5. Percutaneous microwaveablation of renal angiomyolipomas in tuberous sclerosis complex to improve thequality of life: preliminary experience in an Italian center

RadiolMed. 2018 Dec 11. IF: 1.819

简评人：北京大学第三医院泌尿外科田晓军教授

摘要：本文作者介绍了9例直径超过4cm的TSC-AML患者应用微波消融治疗的经验。治疗破裂出血风险高的指征：直径超过4cm的肿瘤和出现症状；其中一例患者之前出现过一次肿瘤破裂出血。微波消融治疗后中位随访时间为9个月，作者评估了AML的体积变化以及与临床症状缓解的关系，同时也评估了治疗的安全性、患者生活质量的改善情况。研究表明该项技术治疗TSC-AML获得了成功，患者生活质量得到了明显的改善，没有出现严重手术并发症和迟发性的不良事件，有一例患者出现了轻微的被膜下血肿，并自愈。5例患者出现了微波消融相关症状诸如自限性的发热、恶心。

简评：该研究肯定了经皮微波消融治疗4cm以上TSC-AML的疗效，并发现与冷冻消融、射频消融相比较而言，微波消融在热力学方面可以更加有效地处理像AML这类脂肪成分多的组织，这样也就可以快速治疗体积大的肿瘤。作者声称与肾血管栓塞相比较而言，微波消融治疗后的机体反应更加轻微。AML治疗的目的：一是预防瘤体破裂出血，二是将肿瘤实质清除或者破坏干净，微波消融治疗可以达到这一效果。该研究提出了一种新的对于体积较大的TSC-AML微创治疗方法，但由于样本量较少和随访时间较短，其临床疗效和预后需要进一步研究。

6. Outcomes ofangioembolization and nephrectomy for renal angiomyolipoma associated withtuberous sclerosis complex: a real-world US national study

CurrMed Res Opin. 2017 May;33(5):821-827. IF: 2.665

简评人：北京大学第三医院泌尿外科田晓军教授

摘要：本文主要目的是评估血管栓塞术和肾切除术（包括肾部分切除和肾全切术）对TSC-AML的治疗结果。该项研究提取了2000年-2011年美国国家健康数据库的TSC患者，进行了一项回顾性的队列研究。该研究根据初次治疗的方法将患者分为栓塞组和切除组，对患者治疗前后的临床情况进行了评估。研究显示栓塞组（共4280例）的平均年龄是50.7岁，52.5%为男性；切除组（共3842例）的平均年龄是51.7岁，51.3%为男性。栓塞组的患者以下临床情况得到了明显的改善：肉眼血尿(-27.7%), 腹膜后出血(-8.4%), 腹部肿块(-6.9%), 但是以下临床情况却有所加重：高血压(15.5%)，肾脏肿块或非特异性肾脏和输尿管病变 (13.8%), 贫血(5.1%), 肾功能不全 (3.3%)；与栓塞组相类似，切除组的患者以下临床情况得到了明显的改善：肉眼血尿(-30.6%),胁部疼痛(-7.5%), 腹部肿块(-6.4%), 但是以下临床情况却有所加重：高血压(11.9%)，肾功能不全 (10.4%)，贫血(7.6%)。研究表明栓塞与以下术后并发症的发生率增加有关：肾脏肿块或非特异性肾脏和输尿管病变 (13.9%)，其它肾脏和输尿管病变(3.4%)，非急性肾功能不全(3.1%), 胁部疼痛(3.7%), 肾功能不全(3.2%) (p<0.05)；而肾切除术与以下术后并发症的发生率增加有关：肠梗阻(5.3%),术区疼痛和头痛 (4.8%), 麻痹性肠梗阻(3.6%)(p<0.05)。由此该文章得出以下结论，血管栓塞术和肾切除术可以有效治疗TSC-AML，但是也增加了一些AML相关的不良事件的发生率。另外需要引起足够重视的是，尽管血管栓塞可以改善肉眼血尿、腹膜后出血、腹部肿块，但是治疗后1年和2年发现该疗效会减退或者消失，这提示有些患者有多发肿瘤或者肿瘤复发并进行了再次生长。

简评：该文章选用的数据库来自美国国家健康数据库，是一项真实世界研究。尽管真实世界研究与严谨的RCT试验相比，其循证医学的等级偏低，但是它更加符合临床实际，采用较宽泛的纳入标准和较少的排除标准，与现实医疗环境更加接近，其结果也相对真实可靠。本文给我们有以下几点提示：1. 血管栓塞可以阻断肿瘤血管，减轻出血，肾切除术无论是部分还是全切都可以切除AML，这两种方法在短期内都有较好的疗效；2.以上治疗都会相应的增加一些术后不良事件的发生率；3.栓塞的长期疗效并不可靠，可能会需要二次栓塞或者肾切除术。

调查篇：认知与管理

7. Clinical behavior and management of three types of renal angiomyolipomas

J Formos Med Assoc. 2019 Jan;118(1 Pt 1):162-169. IF: 2.452

述评人：华西医院泌尿外科曾浩教授

肾血管平滑肌脂肪瘤（Renal Angiomyolipoma, AML）是常见的肾间质来源肿瘤，从基因改变的角度上可以分为TSC突变相关AML(TSC-AML)和散发性AML（Sporadic AML, SAML）；从组织病理学角度则可以分为AML和上皮样AML（Epithelioid AML, EAML）。EAML被WHO定义为交界性肿瘤，可能更需要积极的治疗策略。台湾长庚大学医学院医生在收集了多达587例各种AML患者临床病理资料后，分析首先证实了三种不同AML在AML整体患者中的构成比与既往研究相似；双侧、多发AML则更多见于TSC-AML，提示临床发现双侧多发AML时必须重视TSC的排除；有所不同的是，TSC-AML患者的肿瘤直径偏小、患者发生肿瘤自发破裂出血的比例甚至不如SAML。这是否与TSC-AML患者在本组报道中年龄偏小，肿瘤体积自然较小，可能与该医院或该地区重视TSC筛查或健康人群规律体检，从而可以实现早期干预有关，我们不得而知。AML患者最大的临床问题是如何评估自发破裂出血的风险以及出血后如何制定治疗策略，兼顾控制出血和做大限度保护肾功能。本文中通过单/多因素分析，发现肿瘤直径是预测自发破裂出血的最强有力的预测指标，大于7.35cm和大于4.0cm的肿瘤自发出血的比例分别为36%和24%。基于此， SAML患者可能需要在4cm以上开始考虑进行积极外科干预；TSC-AML患者则可以早期使用依维莫司减缓肿瘤增长速度；EAML由于其生物学行为的交界性特点，理应尽早接受外科治疗。当AML患者出现血事件后，控制出血和保护肾功能的最佳方式—生命体征稳定的患者优先选择性动脉栓塞（TAE）治疗，外科手术应该在TAE疗效不佳或患者生命体征欠稳定时考虑。本研究虽然是一个回顾性分析，但是第一次系统比较了SAML、TSC-AML和EAML的临床特征，为不同起源AML制定合理的治疗策略提供了临床证据，而且数据来源于我国台湾，对国人的临床决策制定更具意义。

8. Renal manifestations of tuberous sclerosis complex: patients’ and parents’ knowledge and routines for renal follow-up – a questionnaire study

BMC Nephrol. 2018 Feb 13;19(1):39. IF: 2.395

简评人：中南大学湘雅医院泌尿外科蔡燚博士

摘要：肾脏血管平滑肌脂肪瘤（RAMLs）是结节性硬化症（TSC）患者的主要临床特征之一。RAMLs自发性破裂出血可危及患者生命，适当的患者教育和监管对于降低TSC患者死亡率具有重要的意义。本研究目的是调查TSC患者及患者父母对RAMLs的了解情况，并评估目前TSC相关肾脏病变随访方案的意义及局限性。我们纳入了357名TSC患者（法国患者257例，挪威患者100例）。大多数问卷参与者都知道TSC与RAMLs有关。但是，42％的问卷参与者不知道RAMLs相关出血的风险，仅37％的人被告知患者15岁后存在RAMLs相关出血的风险。此外，14％的人不知道他们自己或他们的孩子是否患有RAMLs。患者对于TSC的了解普遍不如他们的父母，医疗咨询和患者互助协会是了解TSC相关知识的主要来源。其中30%的TSC患者未按现行指南推荐的每1~3年行肾脏影像学检查，甚至根本就没有进行过肾脏影像学检查。年龄<15岁的TSC患者行肾脏影像学检查的频率显著高于年龄≥15岁的TSC患者，超声是最常用的肾脏影像学检查方式。TSC患者及其父母对RAMLs的了解明显低于预期，并且绝大多数的患者在肾脏影像学检查随访方面是不理想的。患者以及父母最迟应该在TSC患者15岁之前被告知RAMLs自发破裂出血的风险。推荐按照现行指南中对于肾脏影像学随访方案进行严格随访。青春期和成年期之间的过渡时期是一个高风险期，确保此时适当和严格的随访方案显得尤为重要。

简评：这篇来自法国和挪威研究团队的关于TSC相关肾脏病变的问卷调查研究给我们带来重要的提示——TSC患者及其父母对于TSC相关肾脏病变的了解显著低于预期。医疗体系相对完善的发达国家的研究都显示对于TSC相关肾脏病变的了解严重不足，而作为医疗体系相对落后的中国对于TSC患者的教育更是存在诸多不足。在临床工作中，也经常遇到一些从小就确诊为结节性硬化症的患者，即使是一直在神经内科或儿科治疗及随访的患者，也从未被告知随着年龄的增加，TSC相关肾脏病变破裂出血的风险也会显著增加。近几年来随着泌尿外科医师对TSC认识的加深，对于TSC相关肾脏病变破裂出血风险的患者教育也得到一定程度加强。TSC作为一种多器官系统受累的遗传病，多学科诊疗模式（MDT）显得更为重要，因此，还需要加强对相关的其他科室的医师进行TSC疾病知识的推广和介绍。

9. Burden of renal angiomyolipomas associated with tuberous sclerosis complex: results of a patient and caregiver survey

J Patient Rep Outcomes. 2018 Jul 13;2:30. IF: 无

简评人：中南大学湘雅医院泌尿外科蔡燚博士

摘要：结节性硬化症（TSC）是一种少见的以多器官发生良性肿瘤为特征的遗传病，其中肾脏血管平滑肌脂肪瘤（RAMLs）是TSC的主要临床特征之一。本研究目的是了解美国TSC患者年龄分层发病率，治疗模式和健康相关生存质量。在676个样本中，182（27%）个受访者发生过肾脏并发症。在肾脏并发症患者中，110例（60％）诊断为肾血管平滑肌脂肪瘤，其中79例（72％）为成人患者，31例（28％）为未成年患者。84％未成年患者和76％成年患者检出双侧RAMLs。仅一侧肾脏受累的患者中，60％未成年患者和21％成年患者检出多个RAMLs。几乎所有的患者（99%）均在过去一年中看过医生或接受过专业的咨询和建议。不到一半的受访者（44％）在过去一年内曾住院治疗。39%的受访者曾接受过急诊治疗。成年TSC-AMLs患者生存质量量表评分要显著低于美国其他常规肾脏疾病患者的生存质量量表评分。TSC-RAMLs导致医疗资源的频繁使用，包括住院治疗，侵入性治疗和外科手术，而且严重影响患者的生存质量。

简评：这篇来自美国的横断面调查问卷研究显示TSC-RAMLs显著加重了公共卫生资源的负担，一方面对于公共卫生方针和政策制定具有重要的指导意义，另一方面也提示RAMLs作为成年TSC患者致死的首位原因，应该获得更为严格和规范的随访及治疗。目前国内关于TSC患者对医疗资源负担的研究尚属空白，TSC作为一种遗传病，给TSC患者乃至整个家庭都造成了严重的经济负担，但是却缺乏相应的公共卫生资源支持。尽管随着依维莫司医保政策的落地执行，大大的减轻了TSC患者的经济负担，但是依然缺乏相应的长期保障措施，很多TSC患者仍然不能获得规范的诊治及随访，希望能有更多的减轻TSC患者经济负担的医保政策及公共卫生政策出现以及落地执行。

基础篇: 基因分型与临床特征

10. Deep phenotyping of patients with Tuberous Sclerosis Complex and no mutation identified in TSC1 and TSC2

Eur J Med Genet. 2018 Jul;61(7):403-410. IF: 2.004

简评人：中南大学湘雅医院泌尿外科蔡燚博士

摘要：结节性硬化症是由于TSC1或TSC2基因突变所致的多器官系统受累的遗传病，但是近10%患者不能检出致病性突变（No Mutation Identified，NMI）。本研究目的是为了阐明临床确诊结节性硬化症但不能检出TSC1或TSC2基因致病性突变患者临床表型的特点。我们收集了240例结节性硬化症患者的分子突变和临床特征数据，并比较NMI患者与可检出TSC1或TSC2基因突变患者临床表型的差异。结果显示其中22例（9.17%）患者未能检出TSC1或TSC2基因致病性突变。与TSC2基因致病性突变的患者相比，NMI患者诊断年龄更老（p=0.001），具有正常认知能力的比例更高（p＜0.001 ），而且癫痫发作频率（p=0.01）、室管膜下结节（p=0.022）和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（p=0.008）的发生率更低。与TSC1基因致病性突变的患者相比，NMI患者发生双侧肾脏血管平滑肌脂肪瘤的比例更高（p=0.001），且肾脏血管平滑肌脂肪瘤更大（p=0.003），而且肺部受累趋势更明显（p=0.126）。只有1例NMI患者具有智力障碍。没有NMI患者检出室管膜下巨细胞星形细胞瘤。其中9例（42.86%）NMI患者同时具有其他的医学问题（骨质减少，声带结节，肾积水，精索静脉曲张，腹股沟疝，VII因子缺乏症和过敏），但是并没有发现有重复的特征。结节性硬化症相关的神经精神障碍以及药物难治性癫痫的发生频率在NMI、TSC1基因突变和TSC2基因突变三组患者中无明显差异。本研究系统描述了结节性硬化症患者的临床表型，尤其详述了NMI患者临床表型的特点，对于临床监测具有重要指导的意义。

简评：这篇来自意大利米兰圣保罗医院TSC研究协作组的文献分析了NMI患者临床表型的特点，具有较重要的临床指导意义。对于NMI患者在结节性硬化症中的比例，不同文献中有不同的数据，但是一般在5%~20%之间。笔者在2017年报道中国人的初步数据为5%的结节性硬化症患者不能检出TSC1或TSC2基因致病性突变（Urology. 2017;101:170），同时发现了14种TSC1或TSC2基因新突变。为什么不同文献中数据有所差异，其中一个很重要的原因是采用了不同基因检测技术，比如本文中采用的变性高效液相色谱分析（denaturing high-performance liquid chromatography, DHPLC）技术检测TSC1或TSC2基因点突变，并采用多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）检测TSC1或TSC2基因大片段的缺失或重复突变作为补充，而且只是检测了已知具有明确致病性的50多种突变，这就导致对于新突变的检出是存在漏诊的可能。对于NMI患者的致病原因一直有不同猜想，一部分研究者认为可能存在TSC1或TSC2基因以外的“TSC3”基因，另一部分研究者则认为是由于基因检测技术的局限性导致TSC1或TSC2基因突变漏检所致。目前尚无文献证实有“TSC3”基因的存在，但是在2015年相继发表的两篇文献（PLoS Genet. 2015;11(11):e1005637. BMC Med Genet. 2015;16:10.）可以给我一些提示，这两篇文献均对传统基因检测技术（如DHPLC、MLPA、PCR-SSCP等）检出为NMI的患者，重新进行目标序列捕获二代测序（next-generation sequencing，NGS），发现存在漏检的TSC1或TSC2基因致病性突变，同时也检测既往被忽视的TSC1或TSC2基因内含子突变以及TSC1或TSC2基因嵌合体突变。这些结果也提示TSC1或TSC2基因内含子突变或嵌合体可能是NMI患者致病的重要原因，基于这样的猜想和前期预实验，笔者在2018年也获得国家自然科学基金的资助（结节性硬化症中TSC1/TSC2基因内含子突变的致病机制及临床意义研究），目前也在进行相关的探索，将来或许会有一些新的证据和线索出现。值得注意的是，与DHPLC、MLPA、PCR-SSCP等传统的基因检测技术相比，我们强烈推荐TSC1和TSC2基因目标序列捕获二代测序技术对结节性硬化症患者进行基因检测，并对检测的候选突变进行Sanger测序验证。