神经综述：神经抗体介导的运动障碍

Janegyj 2019-08-15

展开全文

神经抗体介导的运动障碍是指神经自身抗原所产生的异常免疫反应而引发的以运动障碍为主要表现的一大组不同的神经疾病群组，临床并非罕见，国外报道约占运动障碍的7％-8％。我国学者总结一组自身免疫性脑炎患者临床症状，发现运动障碍占52.2％。运动障碍潜在的机制可能为副肿瘤性、类感染性及特发性。这组疾病通常为急性或亚急性起病，成人和儿童均可患病，运动症状可单独出现，但常伴有癫痫、认知障碍、意识障碍等神经精神症状。其运动障碍表现多样，几乎可涵盖所有的症状类型：包括运动过多综合征，如舞蹈症、肌阵挛、肌张力障碍和抽搐；运动减少综合征，如帕金森综合征、紧张症和共济失调等；部分疾病呈现混合型运动障碍，既可表现运动过多又可表现运动减少。病程可长达数周致数月。在血清或脑脊液中能找到相关抗神经自身抗体是该类疾病最共同的特征，每种自身抗体均有其较为相对特定的运动障碍。早期免疫治疗效果良好，且能帮助发现相关隐匿性肿瘤，因此准确诊断免疫机制介导的运动障碍对及时诊治至关重要。

一、抗神经自身抗体

触发抗体产生的机制尚不清楚，研究发现部分患者有前驱感染或潜在肿瘤，多数患者触发原因仍不明，这些自身免疫性疾病抗体产生的机制主要涉及分子模拟学说，以及基于宿主易患性假说。分子模拟学说认为患者感染后，可能产生与中枢神经系统某些特定的蛋白具有共同或相似的抗原，机体产生抗体作用于这些神经细胞表面抗原，从而产生破坏。宿主易患性指不同的等位基因突变，所致人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）-1、HLA-2对感染病毒及宿主自身免疫反应异常。一旦感染源出现，就可以启动机体免疫应答，不断激活B型淋巴细胞及T淋巴细胞，最终破坏中枢神经系统。

神经抗体作为自身免疫性运动障碍的生物标志物，根据细胞抗原定位可分为神经细胞表面抗原抗体与抗细胞内抗原抗体。这两类抗体的致病机制和预后不同：作用于细胞表面抗原的抗体可以接触到抗原表位，与受体的胞外结构域、突触蛋白、离子通道具有在其固有构象状态下与神经抗原相互作用、改变结合的受体或通道的结构与功能，导致可逆的神经功能障碍。这类病例与B细胞应答相关，脑活体组织检查（活检）显示浆母细胞和浆细胞丰富，而CD8T细胞浸润脑实质内并不多。多为病毒感染后免疫获得，如疱疹病毒性脑炎后获得性抗体，可以引发针对抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体（anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）和其他神经细胞表面蛋白的抗体；链球菌感染后的小舞蹈病或基底节脑炎，产生抗多巴胺D2抗体。有良好的证据表明这些抗体具有致病性，患者在接受免疫治疗后症状可有明显的改善，预后相对较好。感染性过程后免疫介导的运动障碍是一个重要的、通常可治疗的亚群。

另一组自身免疫性疾病是与细胞内抗原发生反应的抗体，细胞毒性T细胞机制占主导地位。神经细胞内抗原也被称为经典的副瘤性神经肿瘤抗原（classic paraneoplastic onconeural antigens）。抗体产生于对处理过程中多肽的反应，在主要组织相容性复合体I（major histocompatibility complex I）上调的情况下，因多肽被提呈给T辅助细胞而产生抗体。细胞内抗原抗体阳性患者的脑活检显示大量CD8 T细胞浸润脑实质，神经细胞丢失频繁。患者通常患有至少一种相关肿瘤并存在特定的鞘内合成抗体（intrathecal synthesis of antibodies）。这类抗体并不具有致病性，但对癌症的预测价值通常较高。单纯免疫疗法对这类抗体效果并不理想，肿瘤学、免疫学联合治疗可稳定病情。常见的细胞内抗原抗体引起的运动障碍有：抗胶原反应介导蛋白5（collapsing-response mediated protein 5，CRMP5）抗体多伴发舞蹈症；抗Ma2抗体可引起非典型的帕金森综合征，表现为运动迟缓和强直；特异性抗小脑浦肯野细胞抗体（anti-Purkinie cell antibody，APCA）/抗Yo抗体可导致小脑性共济失调和震颤；抗神经元抗体（抗Hu抗体）多引起共济失调和假性手足徐动症；抗神经元骨架蛋白抗体（抗Ri抗体）多引起斜视性阵挛-肌阵挛。

二、临床表现

（一）舞蹈症

Sydenham舞蹈病（Sydenham's chorea，SC）是一种典型的儿童自身免疫性神经系统疾病。它是A组B型溶血性链球菌（group A B-hemolytic streptococcus，GABHS）感染的并发症。患者可出现一个或多个风湿热的临床特征，包括舞蹈样运动、心肌炎和关节炎。除舞蹈样运动障碍外，患者可出现抽动、肌张力降低、动眼危象等，肌张力严重降低者甚至卧床不起，被称为“舞蹈性瘫痪”。此外，患者可伴随其他神经精神症状，包括强迫性行为、构音障碍、癫痫发作、执行功能障碍、注意力减退等。大多数儿童SC中能找到针对基底神经节（basal ganglia，BG）的抗体，抗BG抗体在急性SC患者中敏感度可高达95％。然而，这些抗体对SC的致病作用未明、特异度低。在帕金森病和亨廷顿舞蹈病患者中，研究发现抗BG抗体可作用于D1和D2多巴胺受体、神经微管蛋白以及溶血神经节苷脂等，而且抗体也可与BG外的大脑结构结合。免疫治疗较好的疗效也支持SC是一种自身免疫性疾病。SC也可在成年复发，通常是由于怀孕或使用激素诱发。在儿童中，副肿瘤性舞蹈症罕见，可能与小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）相关的抗γ-氨基丁酸B型受体（gamma amino butyric acid receptor B，GABABR）抗体相关。

在成人中，免疫介导的舞蹈症为副肿瘤性或特发性，发病中位年龄为67岁。临床特征如亚急性发作，缓解波动的病程，缺乏眼动异常等临床症状均可作为与退行性舞蹈症（如：亨廷顿舞蹈病）的鉴别依据。此外，与非副肿瘤性舞蹈症相比，副肿瘤性舞蹈症通常伴有周围神经病变和体重减轻。最常见的舞蹈症相关的自身免疫抗体是抗CRMP5抗体，几乎都是副肿瘤性的。70％患者存在SCLC，30％患有胸腺瘤，其他较为罕见的肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤、扁桃体鳞状细胞癌等。抗Hu抗体是第二常见的与副肿瘤性舞蹈病相关的抗体，常见于粒细胞性白血病和乳腺或前列腺癌。

特发性舞蹈症抗体有抗谷氨酸脱羧酶65（glutamic acid decarboxylase 65，GAD65）抗体、抗接触蛋白相关蛋白-2（contactin-associated protein 2，CASPR2）抗体、抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma inactivated-1，LGI1）抗体，免疫治疗效果好。抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）抗体是一种新发现的抗体，其相关的脑炎症状主要表现为睡眠和运动障碍，如舞蹈症、帕金森综合征等，预后较差，常见死因为呼吸衰竭。

（二）肌张力障碍（dystonia）

肌张力障碍指主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩引起的以肌张力异常动作和姿势为特征的运动障碍，肌张力障碍可作为感染后免疫介导的或副肿瘤性神经疾病的表现。基底节脑炎常伴有运动障碍，该病好发于儿童，男女发病率无明显差异，精神症状与运动障碍为其两大常见临床表现，约半数病例中MRI可见基底节区病灶。基底节脑炎常发生于免疫接种或感染后，常见的病原体有β-溶血性链球菌、支原体及肠道病毒。在对一组共17例基底节脑炎患者的调查中，10例患者出现运动障碍，其中最常见为肌张力障碍、肌张力障碍性震颤，其次为帕金森综合征及动眼神经危象。其病理机制可能与抗D2DR抗体（anti-D2 dopamine antibodies）相关。此抗体可见于部分SC患者，说明SC与基底节脑炎的病理机制间可能存在交叉。面-臂肌张力障碍（faciobrachial dystonic seizures）是一类比较有特征性的肌张力障碍，患者表现为同侧面部和上臂的一过性抖动，也可以累及下肢和躯干。每次发作持续时间短约数秒，每天可发作数次至数十次。多见于LGI1抗体脑炎。

副肿瘤颌肌张力障碍和喉痉挛是抗Ri抗体相关运动障碍，见于19％抗Ri抗体阳性患者，表现进食困难，体重明显下降。抗Ri抗体在女性患者中更常见，与乳腺癌和肺腺癌有关。采用免疫疗法神经系统症状可以改善，肉毒毒素注射可控制症状，有些喉痉挛患者需要预防性的气管切开。

（三）帕金森综合征

帕金森综合征或异常的帕金森病样症状可以是自身免疫性疾病在神经损害的一种表现形式，见于病毒感染后和肿瘤所介导的免疫异常。感染后帕金森病是一种罕见的与多种病毒感染有关的疾病，包括流感病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒、日本乙型脑炎病毒、西马脑炎病毒和HIV。临床上，大多数表现为轴向和全身僵硬迅速发展、动作迟缓、体位不稳和假性球麻痹症状，通常伴有认知和眼动异常。相关抗体合成（IgG、IgA或IgM）通常在病毒感染后1-4周开始，可以早于神经系统症状复发前出现。在一些患者中已发现与基底节脑炎相关的抗D2抗体阳性，说明这种疾病可能发生在基底节脑炎的疾病谱范围内。一些单纯疱疹病毒感染过的患者抗NMDAR抗体阳性。

肿瘤所介导免疫相关帕金森综合征常见抗Ma1/Ma2抗体阳性脑炎，可出现短期记忆缺失、癫痫发作、睡眠增多、发作性睡病、下丘脑-垂体轴功能障碍、帕金森综合征或垂直凝视麻痹等症状。副肿瘤性帕金森综合征常见的运动症状包括：运动迟缓、面具脸、发音减弱、强直，而震颤并不常见，部分患者也可出现动眼危象。脑干病变可导致脑神经病变、水平眼肌麻痹和共济失调。MRI检查可见中脑、海马、杏仁核、苍白球、脑桥或内侧颞叶的病变。Ma2抗体阳性多见于50岁以下的男性患者睾丸生殖细胞肿瘤，而50岁以上的血清阳性Ma1和Ma2抗体伴随肿瘤更多样，包括扁桃体鳞状细胞癌、B细胞淋巴瘤、胰腺癌、肾癌和肺癌。这些疾病的免疫疗法疗效差，预后不良。

此外，抗LGI1抗体相关的神经自身免疫疾病中也有帕金森综合征的报道，通常为非副肿瘤，皮质类固醇治疗效果好。抗GAD65抗体阳性患者可出现眼动障碍、运动迟缓和姿势障碍，部分患者接受短期免疫抑制剂治疗有改善。

（四）抗NMDAR脑炎相关运动障碍

抗NMDAR脑炎是一种最常见的自身免疫性脑炎，好发于年轻女性，可合并卵巢畸胎瘤。研究表明抗NMDAR抗体可逆地抑制细胞膜上NMDAR的聚集；对突触前GABA能神经元NMDAR的抑制可能会降低GABA的释放，细胞外谷氨酸的显著增加和GABAergic信号的改变可能导致一系列抗NMDAR脑炎的表现：包括精神行为异常、认知障碍、癫痫发作等，常伴发多种运动障碍，可同时具有运动过多或运动减少综合征。包括口面部运动障碍（orofacial-lingual dyskinesia，OFLD）、肢体肌张力障碍性姿势、舞蹈症、帕金森综合征和紧张症。OFLD是抗NMDAR脑炎最显著的运动障碍之一，常表现为典型的噘嘴和咀嚼以及重复的鬼脸样动作。不同年龄段抗NMDAR脑炎伴发运动障碍的临床表现及持续时间存在差异。在青年中像舞蹈症这样的运动增加性运动障碍更为常见，且持续时间更长，而像紧张症和运动迟缓这样的运动减低性运动障碍在老年群体中更为常见，且持续时间长。

抗NMDAR脑炎属细胞表面抗原抗体引起的自身免疫性脑炎，免疫疗法对几乎所有的抗NMDAR脑炎患者有效。在严重或难治性病例中，二线治疗药物如利妥昔单抗和环磷酰胺可通过调节免疫反应而产生较好的疗效。研究表明，卵巢肿瘤的女性患者在切除肿瘤后对免疫治疗有较好的疗效和良好的反应。

（五）小脑性共济失调（cerebellar ataxia，CA）

自身免疫性CA多为亚急性起病和快速进展，其病因多为副肿瘤性或特发性。在副肿瘤起源的共济失调中，抗Yo抗体最为常见。患者几乎均为女性，常伴有妇科肿瘤或乳腺腺瘤。针对相关肿瘤的治疗对这类患者通常有效。相比之下，神经系统症状在免疫治疗或肿瘤治疗后并无明显改善。常见于SCLC患者的电压门控钙通道抗体可与抗Yo抗体共存。

在小脑性共济失调和难治性癫痫患者中也可能出现抗GAD65抗体，与僵人综合征（stiff person syndrom，SPS）有所重叠。抗GAD65抗体所致的CA多见中老年女性，亚急性或慢性发病。患者通常表现为全小脑症状和明显的眼动运动障碍，如眼球震颤。在20％的病例会出现短暂发作的脑干功能障碍。患者常合并l型糖尿病和甲状腺炎等其他自身免疫性疾病。免疫治疗对抗GAD65抗体（细胞内抗体）阳性患者的疗效与其他抗神经细胞表面抗原所致的CA疗效相近。

抗代谢性谷氨酸受体1型（metabotropic glutamate receptor type l，mGluR1）抗体也与小脑性共济失调有关，在霍奇金淋巴瘤患者中常见，但近期有研究显示有相当数量的患者为非副肿瘤病例，男女均有可能受累。味觉障碍常先于共济失调出现。针对此类患者免疫治疗疗效好。也偶有关于胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、IgLON5、CRMP5引起共济失调的病例报道。与浦肯野细胞的谷氨酸/钙通道中抗原反应的抗体也可导致自身免疫小脑性共济失调，这些少见的抗体常在小脑分子层中出现，包括Homer-3、Sj/ITPRl、CARP VIII、PKCγ、GluRδ2、Ca/ARHGAP26和Nb/AP3B2/beta-NAP，它们可见于各种癌症，如黑色素瘤、卵巢腺癌、小细胞和非小细胞型肺癌。

（六）SPS

SPS是一类与抗GAD酶抗体相关的、经典的自身免疫疾病，1995年由梅奥诊所首次报道，女性发病是男性的5倍，特征性症状包括躯干中轴和肢体肌强直和痛性肌痉挛导致腰椎前凸、步态受损、跌倒，常伴大量出汗、心动过速和高血压等自主神经功能障碍。肌肉僵硬和痉挛可导致呼吸困难、运动耐受性差、关节脱位或骨折等并发症。一些患者轴侧和肢体近端肌肉可表现明显的刺激-敏感性肌阵挛，即顿挫型SPS。有些患者可能会只涉及一到两个肢体或躯干（局灶性或部分型SPS）。肌电图显示SPS患者的激动肌和拮抗肌有持续的运动单位活动。在85％的患者中，SPS是特发的，这些患者通常有抗GAD65抗体阳性。GAD65是一种细胞内的突触蛋白，与抑制性神经递质GABA合成相关。在小脑性共济失调和难治性癫痫患者中也发现抗GAD65抗体，这可能与SPS的机制相重叠。少数抗GAD65抗体阳性患者可与其他自身免疫性疾病，如1型糖尿病、白癜风和恶性贫血共病。抗GAD65抗体阳性患者通常在免疫治疗、癌症治疗或GABA能药物治疗（苯二氮平类药物或巴氯芬）后症状改善。

副肿瘤型SPS（paraneoplastic variant of SPS）与抗两性蛋白（amphiphysin）抗体有关，两性蛋白抗体的靶抗原是一种胞内抗原。常见的相关肿瘤是SCLC和乳腺癌，其他相关的肿瘤有甲状腺、肾、结肠和胸腺肿瘤。与抗GAD65抗体阳性患者相比，抗两性蛋白抗体相关的SPS患者年龄更大、均见于女性，且具有不对称的、颈部和上肢远端分布的僵硬，患者可能对激素治疗有反应，并且可通过对癌症治疗显著改善症状。

甘氨酸受体α1（glycine receptor alpha 1，GlyRα1）抗体是第二个最常见与中枢神经系统兴奋过度有关抗体。GlyRα1抗体可在各种SPS谱系疾病中检测到，包括伴随僵直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）。常为特发性，但也可见于淋巴瘤或胸腺瘤患者。抗GlyRα1抗体可与抗GAD65抗体同时存在。它们的不同在于，抗GAD65抗体阳性的患者更常表现为经典型SPS，而抗GlyRα1抗体阳性的患者多为SPS变异型。多数抗GlyRα1抗体阳性患者对免疫治疗反应良好。

抗二肽基肽酶样蛋白-6（dipeptidyl-peptidase-like protein-6，DPPX-6）抗体通常也表现为PERM，而不是经典的SPS。其他神经系统症状包括脑病、脊髓病、自主神经失调和睡眠障碍。对治疗的反应不一，积极的免疫治疗可能会带来改善。

（七）假性手足徐动症

感觉神经病患者由于本体感觉丧失可继发假性手足徐动症。假性手足徐动症与真性手足徐动症临床症状类似，主要表现为小幅度、不规则、缓慢的远端肢体不自主运动，区别在于后者无感觉丧失。假性手足徐动症见于代谢（如维生素B12缺乏症）、感染（如麻风病）、卒中（脊髓或脑干梗死）、创伤、发育异常（脊髓空洞）等多种病因。在感染和肿瘤介导的免疫相关疾病中，与SCLC相关的抗Hu抗体阳性患者可出现这种运动障碍；在其他类型的癌症（如淋巴瘤、胸腺瘤等）和其他自身抗体（如CRMP5-IgG）存在的患者中也存在假性手足徐动症的报道，这一类型疾病对对症治疗反应不佳，在肿瘤和免疫治疗后病情稳定或有轻微改善。

（八）抽动和刻板行为

1998年有作者报道了首例链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections，PANDAS）的病例。“PANDAS”旨在描述一种相对罕见的、因GABHS感染引发的疾病，其表现为儿童期急性起病的强迫症（obsessive-compulsive disorder）或精神症状，可伴抽动及舞蹈样动作，并可存在书写能力减退。这些患者与SC共享一组类似抗体。由于在一些强迫症和抽动患者中没有发现GABHS感染的证据，“PANDAS”这一概念一直存在争议。于是，人们制定了儿科急性发作性神经精神病学综合征（pediatric acute-onset neuropsychiatric syndromes，PANS）来定义一种由各种病因引起的、包含更广谱临床症状的综合征。与PANDAS不同的是，PANS的诊断标准不再包括抽动。在PANDAS患者中发现抗神经元抗原（神经元特异性烯醇化酶等）抗体阳性，但其缺乏特异性。其他可能的自体抗原抗体包括DR1、DR2和抗溶血神经节苷抗体（anti lysoganglioside antibodies）。抗生素对PANDAS在部分患者治疗有一定的效果，但目前证据有限。在其他治疗方面，静脉注射免疫球蛋白（intmvenous immunoglobulin，IVIG）和血浆置换能改善强迫症及抽搐。然而，这些治疗方法有潜在的严重不良反应，一般不推荐使用。

（九）斜视性阵挛-肌阵挛综合征（opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS）

在神经抗体介导的运动障碍中，肌阵挛可与OMS共存。OMS是一种复杂的神经系统综合征，好发于儿童，特征性表现为缺乏凝视间期的非自主的、无节奏的、混乱的、多向的共轭快动眼运动（斜视眼肌阵挛）；可伴肌阵挛、共济失调、行为和认知功能变化。在儿童患者半数有神经母细胞瘤，除了抗Hu抗体外，部分儿童患者可出现抗小脑颗粒神经元和神经母细胞瘤细胞表面抗体。在成人中，OMS的机制可能是副肿瘤性的、特发性的或者是类感染性的。相关的肿瘤包括SCLC、乳腺癌或卵巢癌，较为罕见的为睾丸精细胞瘤。大多数患者没有发现相关副肿瘤抗体，但一小部分患有乳腺癌或卵巢癌的患者出现抗Ri抗体、Ma1和Ma2抗体、CRMP-5 IgG。前期的全身感染如丙型肝炎病毒、肺炎支原体、腺病毒、HIV等感染也可通过免疫反应介导发生。一种针对人类自然杀伤细胞1表位的新型抗体最近在伴肺癌的OMS患者中被发现。特发性OMS的神经抗体通常是阴性，但一些罕见病例可与抗GABAAR、抗GABABR和GAD65抗体有关。不论儿童或成人副瘤性OMS，免疫治疗与肿瘤治疗相结合均可取得良好的疗效；特发性和类感染性OMS常常对免疫治疗有良好的反应，伴发其他疾病或减少免疫治疗剂量时OMS易复发。

三、治疗原则

对于神经抗体介导的运动障碍，目前的治疗方法包括免疫治疗、肿瘤的筛查治疗和对症治疗。依据不同类型的抗体，治疗侧重点各有不同：抗细胞内抗原抗体介导的运动障碍，主要的治疗方案是原发肿瘤的治疗。大部分患者在原发肿瘤切除或放化疗后，运动障碍可得到缓解。神经细胞表面抗原抗体介导的运动障碍，主要的治疗方案是免疫治疗。两者均可给予对症治疗缓解症状。

免疫治疗对多数神经细胞表面抗原抗体介导的运动障碍患者有效，病程晚期或血清抗体滴度高的患者疗效差。免疫治疗对抗细胞内抗原抗体介导的运动障碍疗效欠佳。一线的治疗包括IVIG、血浆置换、糖皮质激素。如果2周的一线治疗后病情没有好转，或者病情恶化，则启动二线治疗。二线治疗通常包括利妥昔单抗或环磷酰胺。对于对急性治疗有反应但有复发风险的患者，考虑采用维持免疫抑制疗法。硫唑嘌呤或霉酚酸酯常被使用，甲氨喋呤、羟基氯喹和口服环磷酰胺是替代疗法。维持免疫治疗通常与逐步减少类固醇或IVIG同时进行，重叠6-8个月。对类固醇依赖患者，需要持续低剂量地口服泼尼松（10-20mg/d或每隔1天），但应监测潜在不良反应。慢性免疫治疗没有确定的持续时间，3-5年无复发，可考虑退出治疗。抗体的类型可以预测免疫治疗的反应：如糖皮质激素对细胞膜抗原抗体阳性的患者（如NMDAR和CASPR2）疗效较好；相比之下，细胞内抗体阳性的患者（如Hu、CRMP5、Yo、Ri）易对这些治疗产生耐受。

在肿瘤的筛查治疗方面，一旦考虑为自身免疫机制介导的运动障碍，不论是何种类型的抗体，均应及时寻找潜在的肿瘤或其他可治疗的病因。推荐多数患者行氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术（18F-FDG-PET），胸部、腹部、盆腔CT扫描及妇科彩色超声筛查等。根据患者的年龄、性别、抗体类型，可加做其他相关检查。依据筛查肿瘤的不同，选择手术、放疗、化疗等相应治疗。对于肿瘤筛查阴性的患者，应在3-6个月复查，然后每6个月复查1次共持续4年。

在对症治疗方面，如患者运动障碍症状明显，伴躯体疼痛，可使用如下药物：有肌肉僵硬、强直等症状时使用调节GABA能传输的药物（安定、巴氯芬、噻加宾、氨己烯酸）；帕金森综合征可对卡比多巴，左旋多巴有反应；面部肌张力障碍通常可通过注射肌肉松弛剂和肉毒杆菌来改善。