|
什么是NMDAR脑炎？小域从金域通讯里给大家带来一篇文章，里面包括了NMDAR脑炎的流行病学、病因及发病机理、临床表现与NMDAR脑炎的诊断和治疗；并对NMDAR脑炎病人伴有肿瘤进行了数据解读。纯干货，喂饱你们的求知欲！ 自身免疫性脑炎 (autoimmune encephalitis) 是一类由自身抗体介导的、严重的、可治性的中枢神经系统疾病，是由于机体的免疫系统，在某些因素（感染、某些肿瘤）的诱发下，免疫系统功能紊乱、活跃，产生了针对自身脑组织正常蛋白的抗体，这种异常免疫攻击所导致的脑炎，即为自身免疫性脑炎, 也称作新型边缘性脑炎。该病主要累及儿童和青年，临床表现多样，病情严重，可合并或不合并肿瘤,常规血清学、脑脊液和影像学检查无特异性, 若血清和(或)脑脊液检测到相关抗体可明确诊断。国内最早的自身免疫性脑炎的报道见于2010年,北京友谊医院报道了首例确诊的NMDAR脑炎。 早在2005年，美国宾夕法尼亚大学的Joseph Dalmua教授报道了一组病情严重的、具有潜在致命性的、但是对治疗有反应的副瘤性脑炎病例。该组病人具有3个特点：年轻发病、卵巢畸胎瘤相关、存在针对海马神经元细胞膜上未知抗原的抗体。两年后，于2007年，Dalmau等确定了这种表达在神经元细胞膜上的自身抗原是N-甲基-D-天冬氨酸受体(Anti–N-methyl-D-aspartateReceptor，NMDAR)，并首次提出了抗NMDAR抗体在这种脑炎中的病理性作用，对抗NMDAR脑炎进行了详细的描述。从此以后，与自身免疫性脑炎相关的新抗体不断涌现，目前确认的抗体已达十余种，最常见的是抗NMDAR脑炎，此外，还有抗VGKC复合体（LGI1、CASPR2）抗体脑炎、抗AMPA受体抗体脑炎以及抗GABAB受体抗体脑炎等（见下表：神经元表面抗体相关的自身免疫性脑炎的特点）。 流行病学 一般认为脑炎的发病率在5-10/10万/年，50%的病人发病原因不明。在明确病因的50%病例中，最常见的是病毒感染(48.2%)，免疫引起的脑炎大约占32.5%。抗NMDAR脑炎是近年来新认识的一种NMDAR抗体相关的自身免疫性脑炎，最常发生在育龄年轻女性和儿童，但男性及各年龄段的女性也屡见报道。在一项577例NMDAR脑炎病人的研究中(81%为女性)，平均发病年龄为21岁，37%的病人小于18岁，大于45岁的病人占5%；有研究报道，在罹患脑炎的30岁以下人群中，抗NMDAR脑炎患者数量是单纯疱z疹病毒(HSV) 、西尼罗病毒以及水痘－带状疱疹病毒( VZV) 所致脑炎患者的4倍，NMDAR脑炎的发病率已经高于任何一种病毒引起的病毒性脑炎。首都医科大学附属北京友谊医院对百余例临床拟诊为边缘性脑炎患者的血清和脑脊液标本进行抗神经元表面抗原抗体检测，共发现30例抗NMDAR抗体阳性和3例抗GABABR抗体阳性脑炎患者, 说明国内自身免疫性脑炎在临床上并不少见，应引起临床的足够重视，尽早诊断、准确治疗，改善预后，提高病人的生活质量。 病因不明，一般认为与自身免疫、肿瘤和感染等因素有关。 Dalmau等在C57/BL6小鼠脑室腔内注射NMDAR脑炎患者脑脊液后，观察到动物海马区NMDA受体因受抗体攻击而数量减少，从而导致小鼠记忆与行为学异常。当抗体滴度下降时，NMDAR的数量逐步增加，症状可以出现逆转。充分证明了NMDAR抗体在脑炎中的病理作用。 哪些因素启动了机体的自身免疫反应，产生了NMDAR抗体呢？目前认为感染和肿瘤是重要的诱发因素。单纯疱疹病毒性脑炎(herpes simplex virusencephalitis, HSE)是NMDAR脑炎的重要诱发因素。在临床上，单纯疱疹病毒性脑炎在感染被控制后的数周内，有14-26%的病人会出现病情的反复，这种现象尤其在儿童多见。研究发现，在刚诊断HSE时，这些病人的NMDAR抗体是阴性的，但在随后的2-6周内，体内的自身免疫反应被启动，产生了针对NMDAR的抗体，这些HSE后复发的病例实际上是出现了NMDAR脑炎。及时诊断这些HSE后的NMDAR脑炎非常重要，因为这些病人大多对免疫治疗敏感。感染诱发自身免疫反应的机理是多方面的，包括分子模仿、抗原表达的改变、选择性剪接、翻译后修饰、共价修饰、隐蔽神经抗原表位的暴露等。 肿瘤，尤其是畸胎瘤中表达的神经抗原可以诱发免疫反应，产生NMDAR抗体，是抗NMDAR 脑炎的重要发病机理。 临床表现 典型的抗NMDAR脑炎临床症状有明显的特点, 病程一般经历5期8症状，有些患者可能只出现其中的部分症状，或并不完全按照这5个阶段进展，但是仅有单一孤立症状，如异常运动、精神症状或癫痫的情况极其少见。另外，年龄<18岁的青少年多以癫痫、言语困难和运动障碍起病，>18岁成人则以精神症状和行为异常为首发多见。 一、5期是指将患者的整个病程划分为5个阶段，分别为： 1、前驱期：约有70%的患者病程中可出现头痛，发热，恶心、呕吐，腹泻或上呼吸道感染等类似病毒性感染的症状, 可以持续5～14天。 2、精神障碍期：情绪及行为异常、不自主运动伴癫痫发作。如：焦虑、失眠、恐惧、妄想、躁狂、以及偏执等, 有时还可出现社交退缩和刻板行为；有些患者可以出现厌食及摄食过度，其中强迫性摄食被认为是抗NMDAR脑炎的特征性表现。 3、无反应低通气期：此期患者对外界反应能力下降，对医生的指令无反应，常表现为缄默或运动障碍；且表现为中枢性低通气，需要气管插管。 4、运动障碍和自主神经功能紊乱期：此期患者表现为明显的运动障碍（不自主运动, 如口-面-肢体运动障碍、手足徐动症、动眼神经危象等）和多种多样的自主神经功能紊乱。 5、恢复期或死亡。 二、8症状是患者较为典型的临床表现： 1、精神症状：疾病早期即出现，包括焦虑、失眠、恐惧、妄想、躁狂、偏执、易激惹、怪异行为等，此外还可伴有语言障碍，且病情进展十分迅速。多因此首诊于精神科医生； 2、癫痫发作：可发生在病程的各个阶段，多在早期发生，可以出现各种类型的癫痫，以全面性强直-阵挛发作（GTCS）常见； 3、记忆障碍：出现近记忆下降或丧失； 4、意识障碍：反应迟钝、嗜睡、无动性缄默、昏迷、对疼痛刺激无反应或拒绝睁眼等表现； 5、语言障碍：表现为喃喃自语、模仿言语或完全丧失语言能力； 6、运动障碍：尤其以口-舌-面肌的不自主运动表现最为突出。其他运动障碍症状还可有肢体及躯干肌肉舞蹈样徐动、手足不自主细小运动、肌强直、角弓反张、动眼危象等同时或交替出现； 7、自主神经功能障碍：主要表现为唾液分泌亢进、高热、心律失常、血压波动、尿便功能障碍、勃起功能障碍等； 8、中枢性低通气：多由于严重自主神经功能障碍所致，患者常需要机械通气辅助呼吸。 38%的NMDAR脑炎病人伴有肿瘤(尤其在12-45岁年龄段)，小于12岁或者男性患者伴发肿瘤者少见(6%左右)。94%的肿瘤是卵巢畸胎瘤，2%为卵巢外畸胎瘤，4%为其他肿瘤。NMDAR脑炎的临床表现没有人种的差异，但亚洲人和非洲裔美国人的肿瘤发生率高于高加索人和西班牙人。 目前，尚无统一的诊断标准。诊断主要依靠： 1、 临床表现：迅速出现的精神症状、行为异常、癫痫、异常的姿势或不自主运动，肺换气不足都应考虑NMDAR脑炎的可能性，尤其是年轻女性和儿童。 2、脑脊液和血清中检测出抗NMDAR抗体。 3、伴发卵巢畸胎瘤(并非必要条件)。 4、对激素及免疫抑制剂治疗效果较好。 年轻患者如出现迅速的精神行为改变，伴随异常的姿势或运动、癫痫及自主神经功能异常、通气不足等症状，MRI表现为边缘系统异常信号；CSF及血清中抗NMDAR抗体阳性等，应考虑抗NMDAR脑炎的可能性；同时进行肿瘤排查，尤其是卵巢畸胎瘤。确诊后应及时进行免疫治疗及肿瘤切除，将对患者的预后产生积极的作用。 抗NMDAR脑炎治疗的关键在于及时给予免疫治疗及肿瘤的检查和切除。其中免疫治疗又分为一线治疗、二线治疗以及长期治疗。目前一线免疫治疗方法包括糖皮质激素，免疫球蛋白或者血浆置换，有50%的病人对一线药物反应良好；另外50%的抗NMDAR脑炎患者，可以考虑二线药物，即利妥昔单抗和环磷酰胺，治疗效果较好。肿瘤切除是极为重要的治疗手段之一。有研究显示，当患者切除肿瘤后，治疗的有效性及症状缓解的速度都将加快，复发率更低。Dalmua教授推荐的治疗流程见下图。 推荐的NMDAR脑炎治疗流程 大约75%的NMDAR抗体阳性患者经治疗后可缓慢康复或伴有轻度后遗症。约有12% ~ 25%的患者病情可反复发作，其缓解期从数月至数年不等,复发多出现在疾病的头24个月内,首次发作时未接受免疫治疗的患者更易复发。儿童复发几率比较高，占所有复发病例的23%左右。再次免疫治疗对复发病人通常是有效的。有研究指出，合并肿瘤的自身免疫性脑炎患者比没有肿瘤的患者复发几率低；使用二线药物(环磷酰胺，利妥昔单抗)治疗的病人比使用一线药物治疗的病人复发的几率低。因此，临床很多医生在一开始就选择利妥昔单抗治疗。 NMDAR脑炎的死亡率约为7%，主要死亡原因为呼吸循环衰竭和颅内感染，一般发生在重症监护阶段。 总之，随着临床神经病学和神经免疫学的发展，临床病例的积累以及新的免疫指标的不断出现，对自身免疫性脑炎的认识会逐步深入，诊断和治疗措施会逐步完善，更多原因不明脑炎病人会得到及时的诊断和治疗。 参考文献（略） 作者：集团风湿免疫和自身免疫性疾病检测中心 |
|
|
