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原发灶不明转移癌（CUP）是指组织学确诊为转移癌，而各种检测未能明确其原发解剖部位的恶性肿瘤。CUP约占所有恶性肿瘤的2%～5%，目前治疗手段有限，患者预后较差。近年来，基因组学研究显示，绝大多数CUP患者合并一个或以上临床有意义的治疗靶点，为CUP的治疗带来新思路。此外，肿瘤突变负荷（TMB）分析还显示，一部分CUP患者具有较高的TMB，有望从免疫治疗中获益。随着全面基因组测序（CGP）的广泛应用，将会对CUP这类难治性肿瘤带来哪些创新突破呢？ CUP的诊断与治疗现状 CUP是指经组织病理学证实为转移性恶性肿瘤，而通过全面的检查仍不能确定原发肿瘤部位的恶性肿瘤。CUP的发病率约占所有恶性肿瘤的2%～5%[1-3]。临床表现多样、易播散、具有侵袭性及难以预测的转移模式是CUP的临床特点。大多数患者的预后很差，1年生存率约为23%[4]，中位生存期为9.1个月[5]。鉴于CUP患者缺乏明确的原发灶，这也限制了其治疗选择，大多数患者只能选择姑息化疗[6]。 为了更好的管理CUP患者，2015年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南发布了CUP诊断、治疗和随访指南[6]。指南中指出，可以将CUP患者分为2类：预后较好的亚群和非特异性亚群。对于前者，可以根据患者可能的起源部位进行组织特异性的治疗；而对于非特异性亚群，则根据患者的体力状况（PS）评分和血清乳酸脱氢酶（LDH）水平，选择双药、单药化疗或最佳支持治疗。
CGP的应用优化CUP患者的管理 过去几十年，针对CUP诊断的传统病理检测手段包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、聚合酶链式反应（PCR）和一代测序等。以IHC为例，主要作用在于检测蛋白表达，对于95%的患者而言，IHC检测对诊断非常有帮助，且这项检测技术价格低廉，但需要特定的抗体才能进行这一检测。用于CUP检测的IHC检测主要标志物为CK7和CK20，根据这两个蛋白的表达状态，可以初步判断患者可能的组织来源。FISH、PCR和一代测序可以检测特定的基因变异，包括常见的基因扩增、点突变等。然而，这些传统的病理检测手段都具有一定的局限性（表1），如果采用传统手段检测所有类型的基因变异，就需要进行多次检测，而可供临床检测的标本非常有限，因此，传统病理检测手段已经处于瓶颈期。 表1. 传统病理检测手段的局限性 显然，随着对癌症基因组学认识的深入，肿瘤分子病理诊断已经得到空前的发展，传统的分子病理检测手段很难满足越来越多的基因变异数目和类型。分子病理检测手段正在逐步变革，二代测序和更广谱的分子分型技术为分子病理检测提供了新的手段。包括二代测序、基因表达谱和表观遗传学分析。以二代测序为例，目前常用的检测手段包括全基因组测序（WGS）、全外显子组测序（WES）和全面基因组测序（CGP）；三种检测方法各具特色，但在具体的临床实践中，WGS和WES检测需要较长的检测时间，费用昂贵，需要大量的精力和资源来分析和解释测序数据，获得的大量测序数据对临床实践的指导价值有限。与之不同，CGP检测仅覆盖有临床治疗价值的基因，在基因变异检测上具有较高的敏感性，可以非常明确的呈现测序结果，检测时间短，费用相对更低，临床实用性较好。 对于CUP患者的诊疗主要是寻找原发病灶，并根据原发灶选择相应的治疗策略，但这一过程异常艰辛，很多患者因难以明确原发灶，而无法获得有效的治疗。CGP检测则可以为我们提供另一个思路，通过CGP检测扩展发现患者潜在的分子变异，可以拓展治疗选择范围，而无需明确患者的原发灶。2015年Ross教授在JAMA Oncology杂志上发表的研究[12]，对200例CUP患者进行CGP检测发现，96%的患者至少合并一个基因变异，其中85% 的患者至少合并≥ 1个潜在可靶向基因变异。此外，对合并基因变异的患者进行进一步分析显示，患者的基因变异形式非常多样，包括碱基置换、基因扩增、同源缺失、基因重排和融合等。由此可知，对CUP进行CGP检测，改变了过去只关注起源不关注靶点的诊疗模式，单纯关注起源无法给患者带来真正的临床获益；而通过CGP检测发现患者潜在的治疗靶点，不仅有助于指导患者治疗，还可以根据基因变异寻找可能的组织来源。 图2. CGP检测可拓展CUP治疗选择范围，无需明确患者的原发灶 除了可以发现潜在的治疗靶点外，CGP检测还可以明确CUP患者复杂的免疫基因谱，进一步拓展患者的治疗选择。一项回顾性研究对FoundationCORETM 数据库中2012年5月至2017年1月的6116例CUP患者进行CGP检测，发现10%的患者TMB高（≥ 20 mut / Mb），1.6%的患者为微卫星高度不稳定（MSI-H）型，这些患者有望从免疫治疗中获益[13]。 图3.对FoundationCORETM 数据库中的6116例CUP患者采用CGP检测 另一项来自MSKCC的研究纳入333例CUP患者进行分析，其中150例患者接受CGP检测（MSK-IMPACT检测）。结果显示，30%（45/150）的患者携带≥1个临床可靶向基因变异，常见的基因变异包括TP53突变、KRAS突变、CDKN2A/B突变或扩增、KEAP1突变等。10%（15/150）的患者在CGP检测后，接受了相应匹配的治疗，至治疗失败时间范围为<1个月至14个月，至研究截止，仍有部分患者继续从靶向治疗中获益[14]。 图4. CGP检测（MSK-IMPACT检测）最常见的基因变异 整合CGP检测下的新型临床试验惠及CUP患者 来自美国癌症协会的行业调查报告显示，癌症患者中，仅27%的癌症患者能够参加临床试验[15]。而要开展分子标志物指导下的临床试验，则更具挑战，需要克服检测方法可及性和进行基因检测后如何获得相应靶向治疗等多重障碍。为此，美国食品药品监督管理局（FDA）出台了相关草案，以克服入组人群数目有限的困境，如预期患者对相应靶向治疗效果相当的情况下，可根据不同的分子变异将患者进行分组。以目前比较盛行的创新型篮子试验和雨伞试验为例，也进一步支持了CGP检测可以加速药物研发。 值得期待的是，目前在CUP患者中也开展了多项基于CGP检测开展的临床试验。如CheCUP研究，这是一项单臂、多中心、Ⅱ期研究，入组了铂类耐药的CUP患者，采用CGP检测TMB，根据患者TMB高、低进行分组，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗直至疾病进展，主要研究终点为PFS。这一研究假设，铂类耐药的CUP患者接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗后可以取得生存获益，而患者的肿瘤突变负荷则可以预测期从免疫联合方案中的获益。目前研究在德国6个中心入组，已经入组了194例铂类耐药的CUP患者。 另一项由罗氏发起的CUPISCO研究，也是针对CUP患者。这是一项Ⅱ期随机多中心研究，旨在对接受了3个周期含铂化疗后的患者进行对比基因检测指导下的靶向治疗或免疫治疗和含铂双药。研究入组了组织学确诊的、新诊断的转移性或晚期不可切除、根据ESMO指南定义为预后较差的CUP患者。所有入组患者均采用FoundationOne CDx进行CGP检测（无足够组织标本的患者接受FoundationOne Liquid检测），明确基因突变状态和TMB等免疫相关标签。所有入组患者首先接受3个周期的化疗，根据化疗疗效分为2类：治疗有响应和无响应人群。对于第1类患者，3:1随机分配接受研究者选择的治疗（根据分子肿瘤团队的建议）或继续原方案化疗；对于第2类患者，则接受与第1类患者相似的治疗，即研究者选择的治疗（根据分子肿瘤团队的建议）。主要研究终点为第1类患者中，分子靶向治疗对比化疗的无进展生存（PFS）。研究在32各个国家126个中心入组，计划入组790例患者，目前已入组105例。这一研究选择预后较差的CUP患者，一方面是基于这类患者目前没有明确的治疗选择，属于相对同质的人群，最有可能从精准治疗中获益。我们期待这一基于分子指导下的临床研究结果，可以为CUP患者的管理带来新的思路。 总结与展望 由于大多数CUP的不良预后和对传统治疗的抵抗，CUP的诊断和治疗一直以来都是亟待解决的难题。过去，对CUP的研究更多集中在明确患者的组织学类型，从而选择可能敏感的化疗方案。近年来，对癌症基因学特征的研究和靶向治疗的应用提示我们，CUP的治疗应基于其分子特征而非组织学类型。通过与泛癌种数据库中患者的测序数据对比，突变谱和转录组学分析可以补充传统组织病理，进而指导患者选择更为精确的治疗，如靶向和免疫治疗。当然，值得注意的是，利用基因组学数据来确立组织来源也具有一定的局限性，一方面测序数据库中有些瘤种的测序数据缺失，另一方面，一些癌症的转录谱相似，很难加以区分；且基于转录组学为基础的预测也有可能受到正常组织的影响，难以判断。总体而言，对于CUP患者的管理，原发灶探索和靶点探索两者同等重要，两者结合有望为CUP患者带来最佳的治疗策略。 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任 专家点评 由于CUP的异质性，既往通过传统的前瞻性随机对照研究来探寻新疗法，以及利用IHC检测来寻找组织起源等重要问题的研究进展缓慢。测序技术的进步，加速了我们对癌症基因特征的认识。创新性试验设计，如篮子试验提示我们，来源于不同组织部位，而拥有相同基因变异的肿瘤，可以从同样的靶向治疗中获益，这为CUP的治疗提供了新思路。采用CGP测序，探寻CUP的基因变异和潜在的治疗靶点是目前研究的重点。近年来，免疫治疗的进展如火如荼，在多个瘤种中取得了显著进展。遗憾的是，关于免疫治疗的最佳疗效预测因子，目前尚无定论。多个瘤种的研究提示，TMB可以预测免疫治疗的疗效。对不同组织学类型的CUP进行TMB检测，结果显示有相当一部分CUP患者具有较高的TMB，提示这类患者非常有可能从免疫治疗中获益。总体而言，CGP等新型检测技术的应用，将为CUP患者的治疗选择提供重要参考，使得这类难治性患者也有可能从靶向和免疫治疗中获益，整合CGP的创新型临床研究的开展，有望为CUP患者的治疗带来重要变革。 [1]Stella, G.M., et al. (2012) J Transl Med 10:12. [2]Pavlidis, N., et al. (2012) Lancet 379:1428. [3]Massard, C., et al. (2011) Nat Rev Clin Oncol 8:701. [4]Australian Institute of Health and Welfare. Cancer in Australia 2010: in brief. Canberra: Australian Institute of Health and Welfare, 2010. [5]Greco, F.A., Hainsworth, J.D.: Cancer of unknown primary site, in DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer: Principles and Practice of Oncology (ed 9). Philadelphia, P.A., J.B. Lippincott, 2011, pp 2033-51. [6]Fizazi, K., et al. (2015) Ann Oncol 26(suppl 5):v133. [7]de Matos, L.L., et al. (2010) Biomark Insights 5:9-20. [8]Ross, J.S., et al. (2016) Cancer 122:2654-62. [9]Naidoo, J. and Drilon, A. (2014) Am J Hematol Oncol 10:4-11. [10]Dong, L., et al. (2015) Curr Genomics 16:253-63. [11]Gray, P.N., et al. (2015) Cancers 7:1313-32; 6. Suh, J.H., et al. (2016) Oncologist 21:684-91. [12]Ross, J.S., et al. (2015) JAMA Oncol 1:40-9. [13]Gay, L.M., et al. (2017) J Clin Oncol 35(15_suppl):3039. [14] Varghese, A.M., et al. (2017) Ann Oncol 28: 3015–21. [15] American Cancer Society Cancer Action Network Landscape report (2018) Available at https://www./sites/default/files/ National%20Documents/Clinical-Trials-Landscape-Report.pdf (Accessed October 2018). |
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