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近日，江苏省人民医院的顾艳宏教授与常州市第二人民医院的蒋华教授作为共同通讯作者，在Oncologist杂志发表了一项阿帕替尼后线治疗转移性结直肠癌的Ⅱ期单臂研究结果，阿帕替尼单药治疗显示出了有希望的疗效。 研究详情 阿帕替尼是一种口服的血管内皮生长因子（VEGF）受体-2抑制剂，在中国已被批准为转移性胃癌的三线治疗。该研究为开放标签的单臂II期研究，旨在评估阿帕替尼治疗经≥2线化疗失败的难治性转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。 从2016年6月1日—2017年12月31日，共入组26例患者，均为组织学确诊的结肠或直肠腺癌，先前已接受了包括氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康的至少2线标准治疗。入组后给予阿帕替尼治疗，500 mg口服，每日1次。采用含1021个癌症相关基因的panel进行动态捕获测序，以识别循环肿瘤DNA（ctDNA）的体细胞变异。主要终点是无进展生存期（PFS），和根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）1.1版评估的肿瘤缓解率。 结果显示，中位PFS为3.9个月，中位总生存期（OS）为7.9个月。体力状态（PS）0~1的患者PFS长于PS 2的患者（4.17个月vs 1.93个月，P = .0014；图1）。没有肝转移的患者也较有肝转移的患者PFS更长（5.87个月vs 3.33个月，P = .0274；图2）。阿帕替尼的常见副作用为高血压、手足综合征，蛋白尿和腹泻。3~4级高血压，手足综合征、蛋白尿和腹泻的发生率分别为76.92％、11.54％、73.08％和23.08％。所有患者均因不良事件进行过减量治疗。捕获测序的结果显示APC、TP53和KRAS是最常见的突变基因，为探索阿帕替尼的疗效预测标志物，研究人员进行了生存分析，以明确这3个突变是否与PFS和OS相关，结果显示无显著相关性，但研究的样本量过小有关，并不能据此得出明确的结论。10例患者在影像学发现疾病进展前就检测到了ctDNA丰度增加。 图1. 按ECOG体力状态分析PFS结果 图2. 按有无肝转移分析患者的PFS结果 研究的启示 对于难治性结直肠癌患者，阿帕替尼单药治疗显示出有希望的疗效，尤其是在PS 0~1或无肝转移的患者中。连续监测下的ctDNA丰度可能是肿瘤负荷的预测因子。 研究中有几点值得关注。①阿帕替尼的不良事件发生率似乎高于既往研究：首先，这与患者先前已接受了多线化疗，体内药物毒性累积有关；其次，该研究要求患者每日记录高血压和其他症状，并通过在线工具严密监测，因此记录到了更多的不良事件；再次，该研究的样本量较小，降低了结论的普适性。②所有患者均因不良事件而接受了减量治疗，提示对于先前接受过重度治疗的结直肠癌患者，500 mg/d的剂量不可耐受。③ECOG PS 0~1的患者PFS更长，可能是因为体力状态好的患者能更好地耐受阿帕替尼，从而PFS获益。④13例接受动态ctDNA检测的患者中，10例在影像学发现疾病进展前就检测到了ctDNA丰度增加，提示ctDNA的检出与影像学下肿瘤负荷增加相关。 总之，该研究为阿帕替尼治疗难治性结直肠癌的疗效提供了支持性的数据，尤其是在体力好和无肝转移的患者中。但研究的样本量偏小，研究结果有必要在更大样本量的患者群体中进行验证。 Chen X, Qiu T, Zhu Y, et al. A Single-Arm, Phase II Study of Apatinib in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. Oncologist, 2019 Jul;24(7):883-e407. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0164. |
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