晚期乳腺癌内分泌治疗耐药怎么办？中国专家提出新方案

中国晚期乳腺癌内分泌治疗耐药新方案！

激素受体（HR）阳性乳腺癌是乳腺癌最常见的亚型，约占所有乳腺癌的70%，内分泌治疗是这类患者最主要的治疗利器。

从选择性雌激素受体（ER）调节剂（他莫昔芬）到芳香化酶抑制剂（依西美坦、阿那曲唑、来曲唑），再到选择性雌激素受体阻滞剂（氟维司群），从内分泌单药到内分泌联合，经历了数十年的发展，虽然治疗手段日趋成熟，但内分泌治疗获得性耐药仍然是临床上面临的巨大挑战。

中国学者发现耐药新方案

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是乳腺癌内分泌治疗耐药的重要靶点。目前，mTOR抑制剂依维莫司被推荐用于HR阳性晚期乳腺癌患者，但其不良事件较多，包括口腔炎、皮疹、疲劳、厌食、腹泻、代谢异常、非感染性肺炎和血液学事件等，不仅影响治疗效果，还降低了患者的生活质量，临床上很大一部分患者因耐受性差而停用依维莫司。

西罗莫司也是一种mTOR抑制剂，目前被广泛用于预防器官移植排斥反应，安全性较好，患者长期耐受性好，并且具有较好的药理学特征。这一安全、经济的老药是否可以应用于肿瘤治疗？其用于治疗HR阳性晚期乳腺癌患者效果如何呢？

一项来自中国的研究帮我们解答了谜团。

2020年4月23日，中国医学科学院肿瘤医院易宗毕等学者的一项研究报告在线发表于《乳腺》（The Breast）。该研究探讨了西罗莫司＋内分泌治疗对中国HR阳性晚期乳腺癌患者的安全性、有效性以及预测其疗效的生物学标志物。

研究截图

该研究回顾性分析了2017年12月～2018年7月在中国医学科学院肿瘤医院接受西罗莫司＋内分泌治疗的HR阳性晚期转移性乳腺癌患者数据，并通过多基因靶向捕获，对西罗莫司治疗前患者外周血液循环肿瘤DNA（ctDNA）的1021个肿瘤相关基因突变进行测定。

研究最终纳入了36例西罗莫司+内分泌治疗的HR阳性晚期转移性乳腺癌患者，并且通过倾向性评分匹配了36例依维莫司+内分泌治疗的患者。

研究结果显示，西罗莫司与依维莫司组的无进展生存期（PFS）相似，中位PFS分别为4.9个月和5.5个月（HR=1.56，95%CI：0.86～2.81，P=0.142）；西罗莫司组患者的客观缓解率为19.4%，临床获益率为41.7%。

两组患者PFS对比

安全性方面，西罗莫司组患者最常见的不良事件是脂代谢紊乱（69.4%）和口腔炎（13.9%），大多数不良事件（94.4%）为1~2级。

接受西罗莫司治疗前，研究人员对20例患者（55.6%）进行了ctDNA分析。对于三线以下化疗患者，PI3K/Akt/mTOR通路基因突变与未突变相比获得了更好的疗效，中位PFS分别为7.0个月和4.3个月（HR=0.01，95%CI：0.00～0.34，P=0.010）。

研究结果表明，西罗莫司是HR阳性晚期转移性乳腺癌患者的潜在有效治疗选择。而PI3K/Akt/mTOR通路基因突变或许可以成为预测西罗莫司疗效的生物学标志物。

研究者精彩解读

西罗莫司是否会开启HR阳性晚期乳腺癌患者的新篇章呢？医学界肿瘤频道特邀请到本研究的通讯作者马飞教授对研究进行精彩解读。

内分泌治疗耐药是HR阳性乳腺癌患者治疗过程中面临的一个重大挑战，如何克服耐药，进而延长生存是临床上亟待解决的问题。依维莫司在国外已经获批用于HR阳性转移性乳腺癌患者，但是其在国内并没有获得乳腺癌的适应证，而且依维莫司口腔炎、高糖血症、高脂血症等不良反应发生率高，间质性肺炎等副作用危害性大，严重影响了患者的生活质量，最终可能导致治疗中断。

西罗莫司作为一个历史更悠久的mTOR抑制剂，已经广泛应用于临床预防器官移植排斥反应，其不良反应谱与依维莫司不完全相同，安全性更高，耐受性可能更好，但是既往西罗莫司从未在肿瘤领域开展系统探索。从分析肿瘤的生物学机制，到系统药理学特征，西罗莫司应用于肿瘤治疗具有科学依据。

本研究分析了36例接受西罗莫司治疗的HR阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者的肿瘤负荷和治疗负荷都很高，有接近50%的患者有3个及以上部位转移，既往接受了多线内分泌治疗和化疗；并且有28%的患者既往使用过依维莫司，有34%的患者联合了既往使用过的内分泌药物，即使如此仍显示出了一定的临床疗效。当然未来还有待于进一步开展前瞻性随机对照的临床试验，来证实西罗莫司在乳腺癌患者治疗中的确切价值。

该研究的另外一个亮点是我们对其中20例患者做了ctDNA检测，发现PI3K/Akt/mTOR通路改变可能是西罗莫司疗效预测的指标，为今后进一步开展临床转化研究提供了思路和方向。同时，本研究也为肿瘤的老药新用和异病同治提供了一个良好示范，作出了中国贡献。

参考文献

Zongbi Yi, Binliang Liu, et al. Safety and efficacy of sirolimus combined with endocrine therapy in patients with advanced hormone receptor-positive breast cancer and the exploration of biomarkers. Breast. 2020 Apr 23;52:17-22.

第一作者简介

易宗毕博士

北京协和医学院、中国医学科学院肿瘤医院博士在读，专业方向为恶性肿瘤内科治疗的临床及基础研究，国家奖学金获得者，北京市优秀毕业生，北京协和医学院优秀毕业生，北京协和医学院优秀研究生，以第一作者在国内外杂志发表论文10余篇，包含SCI 5篇。

通讯作者简介

马飞教授

主任医师、教授、博士生导师。国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科副主任。兼任国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长、国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委、国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长、中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委、中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长、中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长、北京市肿瘤化疗质控专委会主委等职。