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2019V2版NCCN指南首次将PIK3CA基因的突变检测及用药写进指南的临床管理中，再次激起了大家对于PI3K/AKT/MTOR这条通路的兴致。该通路在细胞的增殖调控中发挥重要作用，在乳腺癌内分泌亚型中多见，是内分泌型药物耐药的旁路激活因素之一。对该通路各个靶点的药物研究由来已久，也成就了依西美坦+依维莫司、氟维司群+alpelisib这两个经典的后线内分泌治疗方案。下面以历史的研究发展路径为大家展示一下该通路的各类药物。 MTOR抑制剂 （依维莫司、替西莫司） 1.TAMRAD研究（依维莫司+他莫昔芬＞他莫昔芬） 在一项II期试验中，111名HR阳性、HER2阴性的绝经后晚期乳癌患者随机分组至：第一组他莫西芬(20毫克/天)(n = 57)，第二组他莫西芬+依维莫司(10mg/d (n = 54)。研究终点为临床获益率。 最后结果显示，他莫昔芬单药组的有效率为42.1%，联合治疗组的有效率为61.1%。安全性上联合治疗组并未表现出统计学差异的升高。首次证明了内分泌药物基础上加上mtor抑制剂依维莫司可以提高内分泌型患者的疗效。 2. BOLERO-2研究（依西美坦+依维莫司＞依西美坦） BOLERO-2研究为一项III期双盲研究，比较依维莫司+依西美坦对比依维莫司单药治疗来曲唑等非甾体类芳香化酶抑制剂耐药的HR阳性、her2 -阴性绝经后晚期乳腺癌患者，724例入组患者按2:1的比例分成两组。485名患者服用依西美坦(25毫克/天)+依维莫司(10毫克/天)，239人服用依西美坦(25毫克/天)+安慰剂。结果显示，第一组PFS中位数为7.8个月 第二组为3.2个月，P <0.000，有明确统计学差异。首次证实了甾体类芳香化酶抑制剂与mtor信号抑制剂的结合，可以产生了良好的协同作用，延长了PFS。 在这一项III期随机对照研究中，1112名绝经后未接受过AI类内分泌药物治疗的HR阳性的 晚期乳腺癌患者，随机分配服用来曲唑(每日2.5毫克)+替西莫司(每天30毫克，每两周服用5天)，或来那曲唑+安慰剂。结果显示，PFS无显著性差异(p < 0.05)。但是，在进行 亚组分析时，发现对于65岁以下的患者使用来曲唑/替西莫司治疗，PFS提升明显，分别为9.0vs. 5.6个月，P= 0.009。有明确统计学差异。 PI3K抑制剂 （buparlisib、taselisib、alpelisib） 1. BELLE-2研究（氟维司群+buparlisib＞氟维司群） BELLE-2是一项针对既往芳香化酶抑制剂进展的绝经后的HR阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌的III期临床研究。共有1147名参与者被随机分配服用氟维司群(500毫克，第1天和第15天，之后每28天)+buparilisib (100mg/d，从第15天开始)或单纯的氟维司群治疗。结果显示，联合组的PFS为6.9个月(n= 576)，，单药氟维司群组只有5个月 (n= 571) ，P= 0.00021，有明显的统计学差异。加上buparisib后，3-4级的不良反应转氨酶升高、高血糖及皮疹有所增加。该研究证实氟维司群基础上加上PI3K抑制剂，PFS有延长。 2.BELLE-3研究（buparlisib+氟维司群＞氟维司群，但AE较重，停止研发） BELLE-3是一项双盲、安慰剂对照的III期试验，纳入绝经后HR阳性/HER2-的晚期乳癌患者432例，这些患者都是既往内分泌治疗耐药的患者。并按照是否具有内脏器官的转移，分别分组至buparlisib(每天100mg) (n = 289)+氟维司群组或单药氟维司群组(n = 143)，主要终点PFS。结果显示，联合组相比单药组PFS明显更长，3.9个月vs1.8个月，p = 0.00030，有明确统计学差异。但联合治疗组严重AE的发生率有所提高，22%：16%，主要是转氨酶升高、呼吸困难、胸腔积液。虽然疗效上PFS的确有延长，但是由于不良反应的增加暂停了该药的研发。 3. SANDPIPER研究（PI3K突变患者：taselisib+氟维司群＞氟维司群，需要等待2021年的OS数据） 这是个双盲、安慰剂对照、随机、III期试验，探讨PI3K抑制剂taselisib联合氟维司群治疗绝经后的HR阳性/ her2阴性但具有PIK3CA突变的晚期乳癌患者，在芳香化酶抑制剂类药物出现复发或进展。共有31名绝经后患者按2:1随机分组至taselisib(每日4毫克)联合氟维司群或氟维司群单药组。主要研究终点为PFS。结果显示，接受联合治疗组的患者病情恶化风险降低了30%，疾病进展时间平均延长2个月(联合组7.4个月，单药组5.4个月)。联合组的有效率ORR增加了一倍，分别为28%比11.9%。OS数据尚未成熟。不良反应方面，主要包括腹泻、高血糖和结肠炎，17%的联合治疗组患者出现早期停药。 试验结果表明，taselisib联合氟维司群，有一定的临床获益。但是，整体获益要等待其OS结果的出炉，权衡其获益及风险。预期研究结果将在2021年7月获得。 4. SOLAR-1试验（PI3K突变患者：alpelisib+氟维司群＞氟维司群，已获批上市） SOLAR-1是另一个国际的、随机的、双盲的、安慰剂对照的III期研究，评估PI3K抑制剂alpelisib，加上氟维司群在绝经后HR阳性/HER2-阴性晚期乳癌患者的疗效，这些患者同时具有PIK3CA突变，对芳香化酶抑制剂±CDK4/6抑制剂出现耐药。 在这项研究中，572名患者，341名有PI3K突变（突变率为60%），按1:1突变率为60%进行连续alpelisib 300mg+氟维司群 500mg或氟维司群单药治疗。 结果显示，对于PIK3CA突变的患者，联合组的PFS有所改善， 11个月：. 5.7个月，P= 0.00065，有明确统计学差异。有效率方面，联合组的ORR为36%，单药组仅为16%，P =0.0002。联合组的主要不良反应为高血糖(64%：10%)、腹泻(58%：16%)、恶心(45：22%)、，食欲下降(36：10%)、皮疹(36：6%)。 该研究证明PI3K抑制剂alpelisib，可以成为PI3KCA突变的晚期乳癌患者的二线及之后的有效治疗方案选择。目前该药已于今年5月份获得FDA批准上市。 同时，在无PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为7.4月vs5.6月，风险比为0.85（风险比的后验概率<1.00，79.4%）。12个月PFS率为28.4%vs22.2%。也具有一定的有效率。 意义 随着alpelisib的上市，乳癌的内分泌治疗矩阵进一步延长，氟维司群+alpelisib方案成为了内分泌治疗二线及三线的PIK3CA基因突变患者的优选方案。成为继他莫昔芬—来曲唑—依西美坦—依维莫司--氟维司群—帕博西尼之后的新靶点通路。且该靶点的突变率也比较高，在60%左右，未来适用人群会比较大，可以进一步延长内分泌型患者的生存时间。 |
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