 图1. NCCN指南中HER2扩增mCRC的HER2双靶向治疗方案 2019年5月15日，美国综合癌症网络（NCCN）更新了结直肠癌指南（2019 V2版），将HER2扩增由讨论部分提至正文中，并推荐HER2扩增的晚期或转移性结直肠癌患者使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或曲妥珠单抗联合拉帕替尼进行治疗（2B级推荐）。今天，小编就这一更新要点，给大家详细介绍该推荐治疗方案所基于的2项临床研究数据。 HER2扩增介绍 HER2(人表皮生长因子受体2)属于人表皮生长因子受体(EGFR)家族中的一员，是该家族中唯一一种不结合配体的受体酪氨酸激酶，通过和同家族的其他配体结合型受体形成异源二聚体而活化。HER2过表达通常由基因扩增引起，导致HER2不依赖于异源二聚化而活化。HER2过度表达或扩增在乳腺癌患者的发生率为13％~20％，胃癌为7％~34％，肺癌约为1.9％~14.3％。结直肠癌中，HER2过表达的总体发生率约为3%，在RAS/BRAF野生型的结直肠癌中的发生率约为5%~14%。针对结直肠癌中HER2扩增这一biomarker，研究者也是开展了一系列的临床试验。研究结果表明，HER2扩增或过表达是导致抗EGFR单抗（西妥昔单抗或帕尼单抗）疗效降低的原因之一；相对于HER2阳性的患者，HER2阴性患者具有较长的中位无进展生存期和总生存期。HER2扩增作为药物靶点的研究是其中的一方面，如今也是取得了另医患共喜的结果。 表1. 入组的27名患者的概况  HERACLES研究--曲妥珠单抗+拉帕替尼 HERACLES(HER-2 Amplification for Colo-rectaL cancer Enhanced Stratification)临床试验结果发布在2016年4月的《Lancet Oncology》(柳叶刀·肿瘤)杂志上。 该研究入组标准：经标准治疗失败，HER2阳性且KRAS基因2号外显子为野生型的转移性结直肠癌（mCRC）患者，至少存在一个可评估病灶，患者年龄≥18岁，ECOG 体能状态评分＜2分，等。 HER2阳性标准：采用HERACLES诊断标准，HER2阳性定义为：≥50%的肿瘤细胞IHC 3+，或IHC 2+且FISH阳性（≥50%的肿瘤细胞HER2：CEP17≥2.0）。 研究对象：截至2015年10月15日，从914例患者筛选出44例（5%）HER2阳性者，其中27例符合评价标准。在27名患者中，有20名患者（74%）既往至少接受4种治疗方案，中位既往方案数为5（r=2-11）。 治疗给药方案：拉帕替尼口服给药，每日1次；曲妥珠单抗静脉给药，每周一次，均为标准剂量，21天1周期。每8周评效一次。 数据截止时，中位随访时间为94周（IQR 51~127）。疗效数据分析显示，27名患者中，1名（4%）完全缓解（CR），7名（26%）部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为30%（95%CI：14~50），12名（44%）疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为59%（95% CI：39~78）。中位无进展生存期为21周（95%CI：16~32），中位总生存期为46周（95% CI 33~68），12名患者（45%，12/27）存活长达1年。 表2.接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼的缓解率   图2. 25名患者接受双药治疗的缓解情况 MyPathway研究--曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 MyPathway是一项正在进行的2a期多队列篮子试验研究，360例存在特定生物标志物的不同肿瘤类型患者入组，研究基于肿瘤细胞的分子表达谱旨在探索既定靶向治疗在未获批适应症的疗效。本次关于HER2扩增的转移性结直癌患者（mCRC）接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的临床试验结果，发布在2019年3月的《Lancet Oncology》(柳叶刀·肿瘤)杂志上。 该研究入组标准：既往接受过标准一线治疗方案，且无获益治疗方案可用的难治性的HER2 阳性mCRC患者，年龄≥18岁，ECOG 体能状态评分≤2分，存在可评估病灶等。 研究对象：2014年10月20日至2017年6月22日期间共入组57例难治、组织学证实HER2扩增的mCRC患者。大部分患者先前接受过治疗，中位治疗方案为4个，大部分（43/57，75％）患者是KRAS野生型。35％（20/57）患者是直肠癌，37例（65％）患者是结肠癌，其中，23例（62％）患者是左侧结肠原发肿瘤，12例（32％）患者是右侧结肠原发肿瘤，1例（3％）患者是不明部位原发肿瘤。 HER2阳性标准：采用FISH/CISH、NGS、IHC检测方法确定：采用FISH/CISH，HER2扩增定义为HER2：CEP17＞2.0，或HER2拷贝数＞6.0；采用NGS；采用免疫组化，HER2过表达定义为IHC 3+。队列扩展性研究共有57名HER2扩增的mCRC中，81%（26/32）的患者显示了三种方法检测结果的一致性。在通过免疫组织化学检测的35例患者中，27例（77％）患者为HER2过表达，8例（23％）患者未检测到HER2过表达。 治疗给药方案：曲妥珠单抗初始用药剂量为8mg/kg，之后为6 mg/kg，每3周一次，静脉给药；帕妥珠单抗初始用药剂量为840mg，之后为420mg，每3周一次，静脉给药。 表3.入组的57名患者的概况    图3.不同患者靶病灶最大变化（A）和治疗持续时间（B） 中期分析结果显示，3例患者（共13例，23％）部分缓解，通过了队列扩展性研究的Simon第一阶段标准。在队列扩展性研究疗效分析患者中，38％（13/34例）的HER2扩增结直肠癌患者产生部分缓解，达到研究的主要终点。57例患者的中位治疗持续时间为2.1个月，18例（共57例，32％）对帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗产生客观缓解，其中1例（2％）患者完全缓解，17例（29％）患者部分缓解，25例（44％）患者达到疾病稳定。中位缓解持续时间为5.9个月，4例（22％）患者的缓解持续时间超过12个月。估测中位无进展生存期为2.9个月（95% CI：1.4~5.3），估测总生存期为11.5个月（95% CI：7.7~NE）  图4. PFS和OS分析图 本研究同时进行了HER2靶向疗效与KRAS等基因突变关系的探索性分析。本研究的57例HER2扩增转移性结直肠癌患者中有13例(23%)存在KRAS突变。经治疗，KRAS突变亚组与KRAS野生型亚组的客观反应率为：8% VS 40%，表明HER2扩增的KRAS野生型转移性结直肠癌获益率更高。 MD安德森癌症中心Funda Meric-Bernstam等进行的上述MyPathway研究发现，在经过多线治疗的HER2扩增mCRC患者中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双HER2靶向治疗可获得持久缓解、改善生存且耐受良好，并且在KRAS野生型患者中的应答优于KRAS突变患者。 以上2项研究结果均表明，HER2双靶向治疗是HER2扩增和过度表达mCRC患者的可行选择，同时强调了分子检测对此类患者的重要性。 HER2扩增结直肠癌的靶向治疗  图5.HER2双靶向药治疗mCRC的用药方案 基于HER2双靶向治疗在难治性mCRC一致性疗效，NCCN指南推荐用于RAS野生型而HER2扩增的晚期或转移性结直肠癌患者的后续治疗方案，具体用药方案如下： ♦ 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 曲妥珠单抗: 第一周期的第一天剂量为8mg/kg，之后为6 mg/kg，每3周一次，静脉给药； 帕妥珠单抗：第一周期的第一天剂量为840mg，之后为420mg，每3周一次，静脉给药。 ♦ 曲妥珠单抗+拉帕替尼 曲妥珠单抗: 第一周期的第一天剂量为4mg/kg，之后为2 mg/kg，每周一次，静脉给药； 拉帕替尼：每天1000mg，口服。 HER2过表达/扩增判读标准 IHC（免疫组化）和荧光原位杂交（FISH）技术已常规用于乳腺癌和胃癌，但还未被规范化用于评估CRC中的HER2过表达/扩增。 Valtorta及其同事通过HERRACLES试验建立了基于IHC / FISH方法检测HER2阳性的标准—HERACLES标准，并准确筛选出了HER2阳性，KRAS野生型的mCRC。这一诊断标准比HER2在乳腺癌和胃癌中的阳性诊断标准更为严格，同时要求对结果不确定的患者进行FISH验证。以下为基于IHC方法的HERACLES诊断标准的具体内容： 表4.结直肠癌HER2过表达的HERACLES标准  FISH作为检测扩增的金标准，用于临床试验筛选HER2阳性的mCRC患者，并摸索探究IHC或NGS方法检测HER2阳性的阈值，以及评估这些方法与FISH检测结果的一致性。用FISH检测结直肠HER2扩增的判定标准如下： 表5.结直肠癌HER2扩增的判定标准  结语 结直肠癌患者中约有3%以上存在HER2基因扩增，抗HER2治疗是这些患者的有效选择之一。HERACLES和MyPathway临床研究结果表明，曲妥珠单抗联合拉帕替尼或帕妥珠单抗治疗对KRAS野生型、HER2基因扩增的转移性结直肠癌患者有效，疾病缓解明显，且耐受性较好。2019 V2版NCCN指南首次纳入并推荐采用曲妥珠单抗联合疗法；2019版CSCO指南亦推荐晚期患者进行HER2基因检测，并鼓励患者参加相关临床研究。 针对结直肠癌HER2过表达/扩增的标准尚未形成统一共识，临床试验研究采用的检测方法涉及FISH、IHC、NGS，判断标准亦因检测方法而异。既有采用基于胃癌的HER2阳性的判断标准，亦有采用HERACLES标准，但均以FISH检测结果作为金标准，来评估IHC或NGS与FISH检测结果的符合率。鉴于此况，FISH无疑是当下检测结直肠癌HER2扩增的最佳方法。临床也可酌情采用IHC结合FISH的检测方法；在验证NGS与FISH检测结果高度一致的情况下，亦可考虑NGS。但应对IHC和NGS检测结果不确定的患者进行FISH验证。 此外，临床试验研究表明HER2扩增是导致抗EGFR治疗耐药的原因之一，可作为EGFR靶向治疗反应的负效预测因子。因此，在患者诊断为mCRC时同时进行HER2扩增及其他生物标志物的检测，并将HER2靶向治疗提至前线，即在含西妥昔单抗或帕尼单抗标准治疗之前，采用HER2靶向治疗方案可能也是一个较为合理的选择。目前，针对HER2阳性mCRC对曲妥珠单抗联合疗法的原发性和继发性耐药机制，正在进行广泛性的研究。HERACLES-A试验初步研究表明，受体酪氨酸激酶控制的HER2平行信号通路和/或下游效应因子如RAS和PIK3CA发生变异，可能与HER2阻断剂的原发性和继发性耐药有关。 安龙基因及时跟进国内外最新的结直肠癌指南共识以及临床试验结果，并全面解析更新内容，助力全国范围内的临床转化应用，意在指导结直肠癌靶向及免疫药物的疗效及预后评估，辅助临床制定个体化的精准治疗方案，从而最大程度的提高癌症患者的生活质量和生存期。 |
|
|
