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高苯丙氨酸血症是一类常见的氨基酸代谢异常类疾病，一般是与苯丙氨酸羟化酶缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤缺乏有关，是一种治疗、可预防的疾病，为遗传代谢病防治史的典范。 基因检测在该疾病的辅助诊断及治疗干预过程中起到重要作用，一般对于临床怀疑高苯丙氨酸血症病例，常规会进行相关5个基因的检测（注意PAH基因的外显子缺失问题），但有时会发现检测阴性或检出单杂合变异不能完全解释临床表型的现象。日常接触一些新生儿遗传病基因检测工作，在去年工作时发现DNAJC12基因同样会引起苯丙氨酸的升高，一直未碰到相关病例，故未做深入研究，今又看到类似病例，故简单查阅下相关进展，分享一下，主要集中在DNAJC12基因的分子致病机制与目前已报到变异类型情况，更多关于相关病例临床信息、治疗干预及预后信息详见原始文献。
DNAJC12基因与高苯丙氨酸血症的最初报道见于2017年1月份（Epub），研究人员在6名高苯丙氨酸血症患者的常见相关基因（PAH、GCH1、PTS、QDPR、PCBD1）中未发现可以解释临床表型的已知致病/疑似致病突变，进一步通过全外显子测序将致病基因定位到了DNAJC12。利用谷歌学术检索，以“DNAJC12 Mutation”作为关键词检索，截止到2018年2月份，大约已有6篇相关类似文献报道，其中4篇为病例报道[1-4]（其中1篇为帕金森），1篇为综述类[5]，1篇为针对中国HPA群体的PAH变异研究，提及了高苯丙氨酸血症患儿应关注DNAJC12，但未做详细研究[6]。在2017年11月份的综述（Molecular Genetics and Metabolism，IF=9.89）中，作者建议将DNAJC12基因补充到高苯丙氨酸血症的基因检测指南中。 查看omim数据库，发现已经收录“DNAJC12”与“Hyperphenylalaninemia, mild,non-BH4-deficient”对应关系（收录日期为2017年3月2号，第一篇报道为2017年1月26日，意味着在发表后的大约30几天就已经更新收录了，不得不佩服OMIM的强大）。反过来看，以“Hyperphenylalaninemia”为关键词检索OMIM数据库，其实是可以检索到DNAJC12基因的（rank 12），另通过genecard查询，也可以在DNAJC12页面“GeneCards Summary for DNAJC12 Gene”部分看到DNAJC12基因与高苯丙氨酸血症的对应关系。这也提示我们应该建立一种机制，定期的对“疾病-表型-基因”相关知识进行更新，哪怕是简单检索下OMIM数据库也好。（文献鸟，Stork，可以订制关键词，定期发送相关最新文献到个人邮箱，或许可以尝试下）
先简单回看几个概念，有助于对DNAJC12基因导致苯丙氨酸升高分子机制的理解，主要针对分子伴侣、HSP70s、HSP40s。
分子机制：简单来讲DNAJC12(代指相关蛋白，不与基因作区分，下同)可通过与HSP70的协同作用共同调节苯丙氨酸羟化酶的聚合，保证苯丙氨酸羟化酶可以达到自然态，发挥相关功能，所以若DNAJC12基因发生异常，则导致PAH不能正确折叠，进而影响苯丙氨酸的代谢。具体作用机制见下图[5]。（直接引用文献5相关总结，更为详细信息可查询最原始文献）。 a) DNAJC12通过特定结构域与PAH结合； b) DNAJC12与HSP70-ATP复合物（HPD模体）相互作用； c) 未折叠的PAH快速短暂的与HSP70相互作用，在J结构域和PAH协同作用下ATP发生水解导致HSP70构象发生改变，会进一步稳定PAH与HSP70的相互作用； d) 一种NEF（核苷酸交换因子，与HSP70-ADP亲和力强于HSP70-ATP）与HSP70结合； e) ADP游离； f) ATP结合； g) PAH释放（因为PAH与HSP70-ATP亲和力低），达到自然态（native） h) 未达到自然态的PAH，DNAJC12重新结合，重复以上循环。
下表为目前相关病例报道情况，参考自文献[5]的总结。关于各个研究中各病例的详细情况可具体查看相关对应文献。注意病例报道中的文献1和文献4病例推测重叠，因检出突变完全相同，病例性别相同、同为摩洛哥近亲家庭该患儿，故不做描述。 *来自参考文献[5]相关正文，最初未检索到该文献，针对该文献目的性检索，同样未检索到（不知为什么，若找到请告知，谢谢~），即使去杂志主页，也未检索到（http://journals./toc/iema/5），故后续该研究的相关变异未列出。文献信息为：F. Leal, R. Navarrete, M. Castro, I. Vitoria, M.Bueno-Delgado, A. Belanger-Quintana, A. Morais, C. Pedron, C. Garcia-Jimenez,V. Hamilton, L.R. Desviat,M. Ugarte, B. Perez, Spanishhyperphenylalaninemia cases bearing a high frequentmutation in the DNAJC12 gene,J. Inborn. Error Metab. Screen 5 (2017) 131。
综合目前相关研究，主要检出突变情况如下。多为烈性突变，如外显子缺失、无义突变、剪切突变等，由于报道突变数量较少，无法判定有无热点突变。
在http://www./网站diseasetools中输入phenylalanine，发现如下结果，仔细看下还是可以找到DNAJC12基因的身影的，不错。 2. 高苯丙氨酸基因突变数据库http://www./home/home.asp 复查下pku位点突变数据库，发现在“NEWPUBLICATIONS”章节，提到了DNAJC12基因，看来这个数据库更新也算及时，不错。 3. 全外显子检测中表型分析较为关键，尝试以“hyperphenylalaninemia”作为初始表型，看看会出现什么结果，不同分析工具展示结果必然有所差别，这与不同工具的分析原理有关，这里仅列举几个例子，当然也可以以文献报道病例的表型作为初始表型进行分析，或许结果会有很大不同。 a) Phenolyzer：DNAJC12出现在了seedgene位置，不错。 b) Phenomizer/findzebra:未明确发现DNAJC12基因。 4. 关于参考文献 所有参考文献在最后列出，通过多种途径都可以下载到的。比如： a) http:///s/?q=DNAJC12&t=0 b) http://gen.lib./scimag/index.php c) http:/// （以上不定期抽风） d) 百度学术：http://xueshu.baidu.com/部分提供了免费全文下载链接，实在不行百度文献求助也可以，微信每天免费求助2篇 e) 学校图书馆： VPN? 学号？ 参考文献： 1. de Sain-van der Velden, M.G.M., et al., Beneficial Effect of BH4 Treatment in a15-Year-Old Boy with Biallelic Mutations in DNAJC12. JIMD Rep, 2018. 2. vanSpronsen, F.J., et al., Heterogeneousclinical spectrum of DNAJC12-deficient hyperphenylalaninemia: from attentiondeficit to severe dystonia and intellectual disability. Journal of MedicalGenetics, 2017: p. jmedgenet-2017-104875. 3. Straniero,L., et al., DNAJC12 and dopa‐responsive non‐progressive Parkinsonism. Annals of Neurology, 2017. 82(4):p. 640. 4. Anikster,Y., et al., Biallelic Mutations inDNAJC12 Cause Hyperphenylalaninemia, Dystonia, and Intellectual Disability.American Journal of Human Genetics, 2017. 100(2):p. 257. 5. Blau,N., et al., DNAJC12 deficiency: A newstrategy in the diagnosis of hyperphenylalaninemias. Molecular Genetics& Metabolism, 2017. 6. Liu,N., et al., Spectrum of PAH gene variantsamong a population of Han Chinese patients with phenylketonuria from northernChina. Bmc Medical Genetics, 2017. 18(1):p. 108. 作者介绍： 刘超，南开大学遗传学硕士毕业，毕业后（13年6月份）即从事遗传病的基因辅助诊断工作，目前在深圳基因启示录科技有限公司（精准基因分公司），主要负责新生儿及儿童遗传病的基因辅助诊断、药物基因组检测研发工作。 |
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