目前认为,免疫机制是产生PNS的主要机制。神经元中存在与肿瘤相关的抗原,后者使机体免疫应答产生的抗体与神经元中相似抗原产生交叉免疫反应,于是损害神经组织而出现临床症状。如累及大脑边缘叶系统则表现为PLE。边缘叶脑炎主要侵及边缘系统,临床症状主要为近记忆丧失、精神行为异常(如烦躁易激惹、幻觉等)及癫痫发作。抗Hu抗体和抗Yo抗体是其最常见的标志物,前者多见于小细胞肺癌,后者多见于妇科肿瘤或乳腺癌患者[2]。根据2004年Graus等[3]提出的PNS的诊断标准,本例患者经临床表现、影像学及实验室检查确诊为抗Hu、Yo抗体双重阳性PLE。
本例患者于外院第1次就诊时虽有边缘叶脑炎损害的临床及影像学表现,但因患者有发热、颅内压高的颅内感染表现,且血清和脑脊液副肿瘤及自身免疫性脑炎系列检查阴性,血清肿瘤标志物阴性,未行肺部影像学检查,因而误诊为病毒性脑炎,外院第二次就诊时虽行胸部CT发现右肺下叶占位,但因之前副肿瘤及自身免疫性脑炎系列检查阴性,仍未能诊断PLE。抗Hu抗体检测对诊断PNS具有较高的特异度(99%)和敏感度(80%以上)[4,5],但仍有不少患者体内未能检测出任何已知的相关抗体,秦应之等[6]研究发现PLE患者抗Hu抗体阳性率为2/7。我们认为对于可疑PLE患者应该常规检测肿瘤性神经抗体,以提高早期诊断效率,但这些指标并非确诊必要条件,需结合其他检查结果综合判断,必要时可复查相关抗体。
Hu抗原本质是表达于神经元细胞核表面的一种相对分子质量为38 000的神经特异性RNA结合蛋白,在mRNA编码蛋白质中起重要作用[7]。某些肿瘤细胞,特别是小细胞肺癌细胞也有该蛋白表达,因此可以诱导机体产生具有自身抗体性质的抗Hu抗体,并介导自身免疫性的神经系统损害。Sillevis Smitt等[8]报道了73例抗Hu抗体阳性的PNS患者,其临床类型包括感觉神经病(55%)、小脑变性(22%)、边缘性脑炎(15%)和脑干脑炎(16%),23%伴有自主神经功能障碍如胃肠动力障碍(14%);85%的患者发现肿瘤,其中77%为肺癌;与该患者病变相符。
抗Yo抗体是由Greenlee和Brashear[9]于1983年在副肿瘤性小脑变性患者中发现的攻击浦肯野细胞的高效价抗体。经免疫组织化学染色显示其靶抗原为浦肯野细胞的一种颗粒性胞质标志物,经免疫印迹法已证实其相对分子质量为34 000和62 000的2种已被克隆的抗原[3],相关抗体可直接攻击由浦肯野细胞以及相关肿瘤所表达的小脑变性相关蛋白[10]。典型的抗Yo抗体阳性副肿瘤综合征首发表现常为头晕、眩晕,随后出现进展迅速的共济失调、构音障碍、下跳性眼震以及震颤[11]。抗Yo抗体主要见于女性副肿瘤性小脑变性患者,绝大多数患者患有卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌[3,12]。但也有文章报道抗Yo抗体阳性与肺癌相关[13]。该患者病程中无小脑、脑干受累临床表现,与临床常见的抗Yo抗体副肿瘤综合征不同。然而,抗Yo抗体并非总是导致疾病,有些表达在没有神经系统副肿瘤综合征的肿瘤患者中[14]。
抗Hu抗体是小细胞肺癌的指向性抗体,任海涛等[15]发现531例自身免疫性脑炎抗体阳性患者中合并其他抗神经元抗体阳性的患者仅有10例,其中5例抗GABA受体抗体阳性患者中同时合并抗Hu抗体阳性,均为小细胞肺癌患者。抗Yo抗体与副肿瘤性小脑变性对应,多合并妇科恶性肿瘤,但该患者无小脑性共济失调的表现,PET-CT检查未发现妇科肿瘤。关鸿志等[16]曾对北京协和医院神经内科抗Yo抗体阳性的病例进行回顾,发现如果临床上没有小脑性共济失调时,抗Yo抗体阳性对肿瘤的指向意义不大。但有文章报道抗Yo抗体阳性与肺癌相关[13],则抗Hu、抗Yo抗体双重阳性对肺癌可能有更大指向意义。但Seluk等[2]发现多重抗神经元抗体阳性对神经系统综合征和肿瘤类型并无倾向性。
针对本病例特点,我们应对PLE的诊断提高认识,对怀疑PLE患者,应进行相关神经元抗体的筛查及相关影像学检查尽快明确诊断,寻找肿瘤证据,给予针对性治疗;对于相关神经元抗体阴性或未发现肿瘤者应随诊观察,必要时复查,以防漏诊或误诊。对于多重抗神经元抗体阳性患者可提示潜在肿瘤类型,有助于及时明确病因,但应具体患者具体分析。