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神经系统副肿瘤综合征(PNS)是由恶性肿瘤的远隔效应造成神经系统损害的一组综合征，可以累及前角、感觉神经节、神经根、神经丛、颅神经、周围神经以及神经肌肉接头等。当累及周围神经系统时则称为副肿瘤性周围神经病(PPN)，约占PNS的38.4%[1]。PPN主要表现为急性或亚急性起病的以感觉神经受累为主的周围神经病，电生理多提示感觉及运动神经轴索损害[2]，神经病理主要表现为背根神经节、周围神经轴索改变，部分伴有炎性浸润[3，4，5，6]。约2/3的PNS患者可以检测出副肿瘤相关抗体，主要包括抗Hu、Yo、Ri、CV-2(CRMP-5)、Amphiphysin抗体。对于PPN而言，抗Hu、CV-2、Amphiphysin抗体多见[5，7，8，9]。其中抗Hu抗体出现率最高[10]，其对PNS的诊断有99%特异性和82%的敏感性[11]。为进一步了解PPN的临床特点，本文回顾性分析4例PPN患者的临床资料，对其临床表现、电生理及病理特征进行比较归纳。 1临床资料 1.1一般资料 系2013年1月~2016年1月于我院神经内科就诊的PPN患者4例，均符合Graus诊断标准[12，13]。男2例，女2例；年龄47~74岁，平均61.5岁；起病年龄47~72岁；病程1~24个月，平均8个月。患者均无糖尿病性、免疫性及其他代谢性、中毒性等周围神经病。 1.2临床症状 见表1。4例患者均以中重度烧灼样或针刺样疼痛、麻木等症状起病，2例患者伴有踩棉花样感，1例患者伴有发凉、瘙痒。3例患者首先累及双下肢，1例四肢同时起病并伴有双下肢运动不耐受。3例患者双侧病变不对称，其中2例右侧明显，1例左侧明显，主要表现为受累的双下肢症状的严重程度及受累范围不对称；1例患者双侧病变对称。4例患者均由远端向近端进行性发展，最后累及四肢。2例累及颅神经，均在病程1个月之内出现，1例表现为口周麻木、舌尖麻木、味觉减退，1例表现为吞咽、呼吸困难；3例累及自主神经系统，表现为排便习惯改变。 表1临床资料 1.3血清副肿瘤抗体筛查 见表1。4例患者中2例为小细胞肺癌，均抗Hu抗体()；1例为子宫肿瘤，抗Yo抗体()；1例为肺腺癌，未查出副肿瘤相关抗体。 1.4病理学检查 见表1。患者均行腓肠神经活检，3例符合活动性轴索性改变(75%)，表现为有髓神经纤维密度不同程度下降伴随不同时期的轴索变性，神经内衣均可见CD68+巨噬细胞浸润，2例伴有CD20+淋巴细胞，1例伴有CD8+淋巴细胞，2例出现神经内衣水肿；1例轻度轴索变性伴薄髓鞘纤维，为混合性周围神经病的病理改变特点。4例患者均未发现典型的再生簇结构或洋葱球样变及小血管管壁、小血管周围炎性细胞浸润。 1.5电生理检查 感觉运动神经传导检查示3例患者四肢感觉神经传导异常，1例为双下肢感觉神经传导异常。3例以轴索损害为主，1例以脱髓鞘损害为主。4例患者中有1例伴有双下肢运动神经传导异常，其电生理结果提示以脱髓鞘损害为主。 2讨论 PPN是一组临床变异性较大的疾病，临床表现多种多样[7，14，15]，可表现为感觉神经病、运动神经病、感觉-运动神经病、自主神经病等，其中感觉神经病是最常见的临床表型[2]。Camdessanché等[2]总结20例PPN患者的临床资料发现，PPN常累及感觉神经，其中95%的患者有麻木、疼痛等感觉神经系统症状。本组4例患者均以麻木、疼痛等感觉症状起病。既往文献[2，7]认为，PPN可呈不对称或对称分布，早期多先累及下肢，进行性发展，逐渐累及上肢，但也有30%的PPN患者可以同时累及四肢。本组3例患者首先累及双下肢，且起病时双下肢症状的严重程度及受累范围不对称。另外1例则表现为上下肢同时起病、双侧分布对称。据既往文献[4，7，16]报道，PPN患者可同时合并植物神经系统损害，最常见的是胃轻瘫、便秘、呕吐、早饱等胃肠道症状。除此之外，还可出现体位性低血压、出汗、口干、眼干等症状，其中胃肠道受累的症状更多出现在抗Hu抗体或抗CV-2抗体阳性的小细胞肺癌中。本组4例患者中3例出现排尿、排便习惯改变等植物神经受累的症状，其中2例为抗Hu抗体阳性的小细胞肺癌，另1例副肿瘤抗体为阴性。Fujimoto等[3]曾报道过1例与抗Hu抗体相关的多颅神经受累的小细胞肺癌患者，受累神经包括三叉神经、迷走神经及舌下神经，而Muppidi等[7]则认为抗CV-2抗体阳性的PPN更容易出现颅神经损害，包括视神经、三叉神经等。本组有2例患者出现颅神经受累，均为抗Hu抗体阳性的小细胞肺癌患者，受累神经包括面神经、三叉神经、舌咽及迷走神经。何种副肿瘤抗体更容易合并颅神经受累以及主要累及哪些颅神经还有待进一步分析。 PPN抗Hu、CV-2、Amphiphysin抗体多见[5，6，8，9]，其中以抗Hu抗体出现率最高[10]。本组3例副肿瘤抗体阳性的患者中有2例抗Hu抗体阳性，1例抗Yo抗体阳性，以抗Hu抗体出现率较高，这与国外报道[10]一致。本组1例有明确肺腺癌病史的PPN患者，其副肿瘤相关抗体为阴性。文献[1]报道，18.3%的PNS患者副肿瘤抗体可为阴性，提示即使副肿瘤抗体阴性也可出现PPN。另外，本研究小组在收集资料时发现1例抗Amphiphysin抗体阳性的小细胞肺癌患者，因未行神经活检而未纳入本组病例中，其主要表现为双下肢力弱、运动不耐受，无感觉系统症状。入院查体提示双下肢可引出病理征，EMG检查提示神经源性损害，股四头肌活检符合神经源性骨骼肌损害，考虑运动神经元病不能除外，但既往少数抗Amphiphysin抗体相关的PPN病例多表现为感觉神经病[8]或感觉-运动神经病[9]，提示运动神经元病也可能是其临床表型之一。 国外Camdessanché等[2]发现，PPN患者感觉神经较运动神经更容易受累，88.5%表现为单纯感觉神经病的PPN患者和96.6%表现为感觉运动神经病的PPN患者出现感觉神经传导异常，下肢异常率(76%)高于上肢(62%)(P<0.05)。其中感觉神经以轴索/神经元损害为最常见的电生理特点，约占46.9%。而运动神经的电生理特点则更多表现为轴索及脱髓鞘混合性损害。本组4例患者均出现感觉神经传导异常，仅1例同时出现运动神经传导异常，表现为双下肢运动神经传导速度减慢。感觉神经传导异常的4例患者中，2例为波幅缺失，1例为波幅下降，1例为传导速度减慢，符合以广泛感觉神经轴索/神经元损害为主的电生理特点。3例累及四肢，仅1例累及双下肢。另外，本组1例子宫肿瘤伴Yo抗体阳性的PPN患者，以四肢疼痛、麻木等症状起病，电生理检查提示以感觉神经潜伏期延长及传导速度减慢为主，波幅下降不明显。国外也曾有文献[17，18]报道抗Yo抗体阳性的肾癌、卵巢癌相关的PPN患者表现为多发性感觉运动神经病，电生理也以脱髓鞘损害为主，脱髓鞘损害是否会是抗Yo抗体相关PPN的特征之一还有待进一步总结。 活动性轴索性周围神经病患者伴有髓神经纤维脱失及炎细胞浸润以及伴或不伴无髓神经纤维脱失是PPN的主要病理改变特点[3，4，5，6]。极少数患者出现小血管周围炎或坏死性血管炎，多见于抗Hu抗体阳性的PPN患者[19，20，21]，这有助于鉴别PPN与血管性周围神经病。而本组4例行腓肠神经活检的患者均未发现小血管周围炎。本组中3例患者的病程较短(2~4个月)，病理检查表现为中重度活动性轴索病变，伴有髓神经纤维丢失、神经内衣水肿以及炎细胞浸润；而1例病程为24个月的患者的神经病理检查则表现为轻度活动性轴索改变伴薄髓鞘。该患者与3例病程较短的患者相比，感觉症状的严重程度相对较轻，提示周围神经炎性活动的强度也许可反映PPN患者临床症状的严重程度，若炎性活动度越强，则临床症状越重。 PPN多发生于抗Hu抗体阳性的小细胞肺癌患者中，多以双下肢疼痛、麻木等症状起病，不对称分布，进行性发展，逐渐累及双上肢，可累及植物神经及颅神经系统。电生理检查多为感觉神经传导异常，表现为波幅下降或缺失。神经病理检查主要表现为不同程度的有髓神经纤维脱失，多伴有炎细胞浸润，炎性活动强度可反映PPN症状的严重程度，极少伴有小血管周围炎。典型的临床症状结合电生理、副肿瘤抗体及神经病理检查有助于PPN的早期诊断、鉴别及临床评估。 参考文献（略） |
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