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小拓讲基因 预知未来，才能改变未来， 从这里开始了解关于基因的一切。 2019年7月31号，FDA批准帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药用于既往接受过一种或多种系统治疗后疾病进展、PD-L1阳性（CPS≥10）的局部晚期复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的二线治疗。此次获批是基于KEYNOTE-181（主要）和KEYNOTE-180的数据。这是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照的3期临床研究，共入组了628例复发性局部晚期或转移性食管腺癌或鳞状细胞癌，或胃食管连接部Siewert I型腺癌患者，这些患者接受一线标准疗法后病情进展。患者以1:1的比例随机分配接受pembrolizumab单药治疗（200 mg Q3W）或单药化疗（多西他赛、紫杉醇、伊立替康）。主要研究终点为鳞癌、PD-L1 CPS≥10%及ITT群体的总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）和安全性/耐受性。在222名PD-L1 CPS≥10的患者中，pembrolizumab组的中位总生存期（OS）为9.3个月，而单药化疗组的中位OS仅为6.7个月，pembrolizumab明显降低了这部分患者31%的死亡风险（HR = 0.69，95%CI 0.52-0.93，p = 0.0074），达到了主要研究终点之一。图2. PD-L1阳性（CPS≥10）组的总生存期（OS）结果这是一项多中心、非随机、开放标签的2期临床研究，入组了121例局部晚期或转移性食管癌患者，这些患者接受至少2种化疗之后病情进展。除了既往治疗方案数量之外，入组合格标准与KEYNOTE-181研究相似，剂量方案与之相同。结果显示，58例肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的食管癌患者中，ORR为13.8%（95%CI, 6.1%-25.4%）。=========================================================================================
其实早在2017年9月23日，FDA已批准免疫疗法新药帕博利珠单抗用于治疗罹患复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者的三线治疗。基于该批准，2017《NCCN食道癌和胃食管交界处癌指南V4》首次将PD-L1纳入指南，推荐使用帕博利珠单抗作为PD-L1阳性表达（CPS≥1）的食管癌/胃食管交界处腺癌患者的三线或后续治疗方案。
这次的获批是帕博利珠单抗用于局部晚期复发或转移性食管癌患者的二线治疗，但只局限于食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。不过在2019《NCCN食道癌和胃食管交界处癌指南V2》中扩大了其适用范围，推荐使用帕博利珠单抗作为PD-L1表达水平CPS≥10的食道癌鳞癌、腺癌以及胃食管交界处腺癌患者的二线治疗方案（2B类证据）。所以对于食管癌腺癌以及胃食管交界处腺癌患者，也是可以用帕博利珠单抗治疗的哈。=========================================================================================我国是食管癌发病大国，90%左右为鳞癌，根据WHO实时数据，我国食管癌患病率和死亡率都排在全球第五位，新发患者和死亡患者都占全球的55%左右。70%左右的食管鳞癌患者首诊即为晚期，丧失手术根治机会。近20年来，晚期食管鳞癌的治疗无明显进步，无标准的二线治疗方案，中位生存时间仍约10个月左右。多项研究数据显示，目前临床所用的二线化疗方案有效率仅为3.8-15.4%左右。因此，单纯化疗在晚期食管癌的二线治疗中远远不能满足目前的临床需求，迫切需要新的治疗手段。该KEYNOTE-181研究结果及FDA获批显示了免疫治疗的前景，为晚期食管癌患者一线治疗后进展提供了一种新的治疗方案。另一个关于食管癌的免疫治疗3期临床研究（ATTRACTION-3，NCT02569242）今年年初也宣布，与化疗相比，Nivolumab治疗组的总生存期（OS）实现了统计学意义的显著延长，达到了研究的主要终点。这些均提示免疫治疗在食管鳞癌中的作用和巨大潜力，食管鳞癌的二线治疗可以说已经踏入了免疫治疗的时代。目前正处于临床研究阶段或已获FDA批准的用于食管癌、胃食管交界癌和胃癌的免疫检查点抑制剂包括PD-1抑制剂（Nivolumab, pembrolizumab）、PD-L1抑制剂（avelumab）和CTLA-4抑制剂（iplimumab, tremelimumab）。=========================================================================================该KEYNOTE-181研究发现pembrolizumab在所有食管癌患者中（未经分层选择）的有效率为13.1% （41/314），在食管鳞癌患者中为16.7%（33/198）。这与既往报道类似，食管鳞癌中单药PD1单抗的有效率在10-17%左右。这些均提示仅有少部分患者可以从免疫治疗中获益，因此急需更好的标志物去筛选对免疫药物响应的人群或联合其他治疗方式改善整体应答率。最常用的三大免疫治疗生物标志物分别是肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）和PD-L1表达。既往研究发现食管鳞癌的总体TMB较低，且PD-L1高表达患者的TMB的数值较低；MSI数值也较低，但PD-L1表达水平较高，使得总体可能从免疫抑制剂中获益的人群比例上升为48%[3]。图4. 14种胃肠肿瘤的TMB, MSI和PD-L1比例但ATTRACTION-3研究发现Nivolumab的疗效和PD-L1的表达无关，在食管癌的治疗上是PD-L1非选择性的。而且也有很多研究发现，在PD-L1阴性的食管鳞癌中，也有少部分患者能从PD-1单抗中获益（有效率5-10%左右），达到长期生存。因此，对于食管鳞癌免疫治疗标志物的选择，还需要更多的临床研究来验证。=========================================================================================拓普基因洛氏伐Target泛癌种全景基因检测产品，全面检测靶向用药相关基因、免疫治疗相关标志物和基因、化疗用药相关位点、遗传相关基因，共727个基因，是适用于所有实体瘤的全景基因检测大panel，可为实体瘤患者提供全面的靶向、免疫、化疗等的用药指导，实现精准治疗。其中的免疫治疗模块，包含了免疫治疗疗效预测三大生物标志物（PD-L1表达、TMB和MSI）和其他重要的与疗效、耐药、超进展相关的基因，可提供全面的免疫治疗疗效相关变异信息，帮助医生制定个性化的治疗方案。1. Kojima T et al. Pembrolizumab versus chemotherapy as second-line therapy for advanced esophageal cancer: Phase III KEYNOTE-181 study. 2019 Gastrointestinal Cancers Symposium.Abstract #:2. Shah M, Kojima T, Hochhauser D, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab for heavily pretreated patients with advanced, metastatic adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the esophagus the phase 2 KEYNOTE-180 study. JAMA Oncol. 2018. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.5441.3. Salem ME et al. Landscape of Tumor Mutation Load, Mismatch Repair Deficiency, and PD-L1 Expression in a Large Patient Cohort of Gastrointestinal Cancers. Mol Cancer Res. 2018 May;16(5):805-812.
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