【豪言食语之2021ASCO篇】鲁智豪教授丨2021 ASCO晚期食管癌研究思考

2021年6月4日至8日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在线上顺利召开，其中食管癌治疗领域取得了令人瞩目的进展。笔者根据会议报道内容，对晚期食管癌重要研究进行详细解读，以飨读者，不当之处，请大家一起讨论。

专家简介

鲁智豪  教授

北京大学 肿瘤学博士

美国Johns Hopkins医院 肿瘤学博士后

北京大学消化肿瘤内科 副主任医师、副教授、研究生导师

《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任

2020年“人民好医生·金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）

2019年北京市医管局“青苗”人才计划

北京癌症防治学会食管癌专委会副主任委员

北京癌症防治学会食管癌青年委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会青年委员

中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员

晚期食管鳞癌重要研究解读

ESCORT-1st研究

该研究是全球第一个针对食管鳞癌一线免疫治疗的研究，全部入组中国食管鳞癌患者，探索卡瑞利珠单抗联合紫杉醇/顺铂一线治疗晚期食管癌的疗效。结果显示相比于安慰剂联合化疗，卡瑞利珠单抗联合化疗显著延长患者生存时间（15.3月 vs 12.0月；HR=0.70；95%CI 0.56-0.88；p=0.001）和无进展生存期（6.9月 vs 5.6月，HR=0.56，95%CI，0.46-0.68，p< 0.001）。卡瑞利珠单抗联合化疗和联合安慰剂的客观应答率分别为72.1%和62.1%。

不良反应方面，两组的≥3级不良反应发生率相差不大（63.4% vs 67.7%）, 卡瑞利珠单抗组中常见的不良反应为反应性皮肤毛细血管增生症，但是大多为可控的1-2级，其他较为常见的不良反应诸如白细胞减少，中性粒细胞减少，恶心、呕吐等。另外，卡瑞利珠单抗联合化疗给晚期食管鳞癌患者也带来了生存质量的提高，主要体现在疼痛症状减轻、进食及吞咽困难和呼吸困难的改善。基于该研究的结果，卡瑞利珠单抗联合化疗已经成为我国晚期食管鳞癌患者的一线标准治疗。

Checkmate-648研究

该研究是一项III期、随机、全球临床研究，旨在评估与单纯化疗（5-氟尿嘧啶/顺铂）相比，纳武利尤单抗联合化疗（5-氟尿嘧啶/顺铂）或联合伊匹木单抗一线治疗晚期食管癌的效果。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的OS分别为13.2月 vs 10.7月；HR=0.74；95%CI，0.58-0.96；p = 0.0021。而肿瘤细胞PD-L1≥1% 人群中，两组OS为15.4月 vs 9.1月；HR= 0.54；p<0.0001。同样在全人群（5.8月 vs 5.6月；HR = 0.81；95%CI，0.64-1.04）和肿瘤细胞PD-L1≥1%人群（6.9月vs4.4月；HR=0.65；95%CI，0.46-0.92）中，两组的PFS也有显著统计差异。联合组的不良反应率及3-4级不良反应率稍高于单纯化疗组（全不良反应：96% vs 90%；≥3级不良反应：47% vs 36%）。

和PD-L1≥1% 人群中比较显著（全人群OS：12.8 月 vs10.7月；HR=0.78;95%CI：0.62-0.98；PD-L1≥1% 人群OS：13.7 月 vs 9.1月；HR=0.64;95%CI：0.46-0.90）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的3/4级药物相关不良事件发生率为32%，低于化疗组的36%。

以上结果表明，一线纳武利尤单抗+化疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗均可为晚期食管鳞癌患者带来显著生存获益，有望成为这部分患者的治疗新标准。

Keynote-590中国亚组数据

继去年ESMO会议公布的Keynote-590研究全人群数据，今年ASCO也公布了中国亚组的数据，相比于安慰剂联合化疗，帕博利珠单抗联合化疗（5-氟尿嘧啶/顺铂）带来了显著的总生存获益（10.5个月 vs 8.0个月，HR = 0.51；95%CI，0.32-0.81）和无进展生存时间的延长（6.2个月 vs 4.6个月，HR=0.60，95%CI，0.39-0.92）。两组间整体不良反应相似，联合免疫治疗组的三级或四级不良反应率和免疫相关不良反应率稍高于联合安慰剂组（AE：74.5% vs 66.7%；irAE：3,9% vs 1.9%），常见免疫相关不良反应为甲减（7.8%）和肺炎（7.8%）。基于Keynote-590研究的结果，帕博利珠单抗联合化疗也已经成为我国晚期食管鳞癌患者的一线标准治疗。

晚期食管癌研究带来的思考

今年ASCO会议报道的三项临床研究，均显示联合免疫治疗给患者带来显著的生存获益，必将给晚期食管癌的一线治疗带来革命性的改变。我们在欣喜的同时，需要仔细分析各项研究的意义和局限性，且进步，深思考，再挑战。

食管鳞癌一线免疫治疗联合化疗：紫杉醇/顺铂方案更优

从ESCORT-1st研究结果，我们可以看到卡瑞利珠单抗联合紫杉醇/顺铂组患者的ORR率可以到达72.1%，OS可以达到最长的15.3个月，这较已经报道的Chekmate-648研究（5-氟尿嘧啶联合顺铂），Keynote-590（5-氟尿嘧啶联合顺铂）和本次会议报道的Keynote-590中国亚组结果，均有明显的优势，提示相对比5-氟尿嘧啶/顺铂方案，紫杉醇/顺铂方案和免疫治疗间可能存在更强的协同效应。其次，ESCORT-1st研究针对我国晚期食管鳞癌患者，化疗方案选择紫杉醇联合顺铂（我国真实世界应用最多的化疗方案），更符合我国国情。最后，研究发现卡瑞利珠单抗联合化疗的安全性良好，与化疗组比较，并不增加治疗相关不良反应。

另外，在晚期头颈鳞癌中，研究同样发现西妥昔单抗联合紫衫醇/铂类化疗方案的安全性和治疗失败时间均明显优于西妥昔单抗联合氟尿嘧啶+铂类的化疗方案¹。而且，后续多项转化研究均提示紫杉醇可以更多的诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，触发正向的免疫反应，激活免疫杀伤作用^2-5。这些研究均表明，紫杉醇联合顺铂可能更容易引起免疫原性细胞杀伤，这为食管鳞癌联合免疫治疗提供了一定的理论基础。综合以上研究，笔者认为晚期食管鳞癌一线联合免疫治疗中，紫杉醇/顺铂是目前最佳的化疗方案。

食管鳞癌一线免疫治疗联合化疗：是否需要人群选择？

横向对比上述食管癌一线治疗三大临床研究：在总体人群中，虽然免疫治疗联合化疗可以提高患者的近期有效率，但患者肿瘤退缩提高程度（10-20%左右）并不理想；其次，患者的中位生存时间虽有延长，但延长时间均在2.5-3.3个月左右，这表明并非所有患者可以从从联合免疫治疗组中获益。所以，联合免疫治疗仍然需要进行标志物的探索。

进一步研究分析，我们可以看到PD-L1高表达患者从联合免疫治疗中获益更加明显，所以PD-L1表达可能是联合免疫治疗的标志物之一。但是研究同样发现PD-L1阴性患者仍然可以从联合免疫治疗中获益，因此，笔者认为PD-L1表达只能富集化疗联合免疫治疗的优势人群，其临床应用价值仍然有限。

既往研究发现，化疗可以增加食管癌患者外周血T细胞受体多样性、降低肿瘤PD-L1表达^{6, 7}，而放化疗则增加肿瘤PD-L1表达⁶，这提示不同治疗模式对肿瘤免疫微环境会有不同的改变，而这些变化势必会影响免疫治疗的疗效。因此，需关注不同联合模式对食管癌肿瘤免疫微环境的影响。同时，需与转化医学、基础医学和临床医学等专家进行密切合作，共同探索食管癌联合免疫治疗的精准标志物。

食管鳞癌一线免疫治疗联合免疫治疗：新的治疗选择？

Checkmate-648研究的一个创新点在于首次探索纳武利尤单抗单抗联合伊匹木单抗在食管癌一线治疗中的疗效。结果显示两个免疫检查点抑制剂的联合相对于一线化疗也取得了较好的生存获益，而且患者安全性也较好，可以作为未来一线食管鳞癌治疗的选择之一。

但是双免组的生存数据并没有超越免疫+化疗（纳武单抗联合化疗组 Vs联合伊匹单抗组：13.2个月vs 12.8个月），在PD-L1表达人群（≥1%）和高表达人群（≥10%）中，联合化疗组的生存数据甚至比联合伊匹单抗组的数据更好（PD-L1≥1%：15.4个月 vs 13.7个月；PD-L1≥10%：14.7个月 vs 13个月），所以，笔者认为未来我们需要从生物标记物和临床病理特征等方面，明确化疗联合免疫治疗和双免疫治疗的各自优势人群，精准联合免疫治疗是未来食管癌联合免疫治疗的必由之路。

老年食管鳞癌患者的二线治疗选择：免疫治疗初现曙光

老年食管癌患者往往体质较差，不能耐受于高强度的化疗。既往免疫治疗研究很少关注老年患者人群。RAMONA研究探索了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为二线治疗在老年食管鳞癌患者（≥65岁）的疗效。在进行了3周期纳武利尤单抗治疗后（240mg Q2W），根据患者不良反应进行分组治疗，患者不良反应≤2级分配至纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（1mg/kg Q6W，队列B），否则仍维持纳武利尤单抗单药治疗（队列A）。患者共61名，中位年龄是71.9岁，中位KPS评分为80%，其中42名患者进行了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，中位治疗时间维持了144.5天，不良反应发生率为61.9%，其中6人（14%）出现了≥3级不良反应。

该结果提示，在使用纳武利尤单抗阶段未出现严重不良反应的老年食管癌患者可以尝试联合伊匹木单抗继续治疗，这也为老年患者二线免疫治疗提供了新的证据。但在疗效上，双免疗法是否优于单药免疫，是否有标志物去筛选双免疗法的获益人群，同时该治疗方式是否增加卫生经济负担，还需进一步研究给我们答案。 

免疫治疗耐药后的治疗选择：措手不及，但又必须面对

继去年免疫治疗单药写进食管癌二线治疗指南，今年的三大研究成果也火速奠定了联合免疫治疗在食管癌一线治疗中的地位，未来免疫治疗的可及性和应用必将越来越广泛。想必大家已经发现，近来免疫治疗耐药的患者越来越多，然而针对免疫治疗耐药后的转化研究和临床研究严重滞后，这部分患者如何治疗令肿瘤科医生措手不及。笔者结合近期的研究成果，简要总结出以下有一定前景的治疗选择：

01 联合抗血管生成药物

肿瘤免疫治疗耐药与肿瘤免疫抑制微环境息息相关，而新生血管形成是维持抑制性免疫微环境的主要因素。既往研究表明抗血管生成药物既能抑制肿瘤生长，又能改善肿瘤免疫抑制微环境，为抗血管生成联合免疫治疗提供了一定的理论基础。研究发现抗血管生成药物阿帕替尼或安罗替尼单药在食管鳞癌二线治疗的客观有效率为5-20% 左右^8-10。而在今年ASCO-GI报道了一项关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期食管鳞癌二线治疗的多中心II期研究，初步研究结果显示：30例可评估患者的ORR高达43.3%，中位PFS为4.1个月，9个月OS率为61.5%，进一步验证了免疫治疗联合抗血管生成治疗的协同效应。另有研究报道卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗一线治疗食管癌，患者的应答率高达80%，中位PFS和OS分别可达6.85和19.43个月¹¹，同样也表明了抗血管生成药物在晚期食管癌中的应用潜力。

目前抗血管生成药物针对食管癌免疫治疗耐药的研究正在进行中（NCT03736863），抗血管生成治疗否能够逆转耐药，未来如何布局抗血管生成药物，期待相关临床研究的报道。

02 其他免疫检查点抑制剂

已有转化研究显示，免疫治疗耐药后，其他免疫检查点可能会代偿性增高，靶向这些免疫检查点能够逆转肿瘤对免疫治疗耐药¹²。2017年ASCO报道了在PD-1/PD-L1耐药的黑色素瘤患者中联合LAG-3单抗（BMS-986016）和纳武利尤单抗，客观有效率可达16%¹³。今年ASCO会议同样也报道了抗LAG-3抗体联合纳武利尤单抗，对比纳武利尤单抗可以明显延长转移性或不可切除的黑色素瘤患者的无进展生存时间。相关临床试验正在探索中，例如今年ASCO公布了AdvanTIG-203的研究方案，旨在探索替雷利珠单抗联合TIGIT单抗Ociperlimab对比联合安慰剂在PD-L1阳性食管鳞癌的二线治疗疗效。

03 表观遗传药物

表观遗传学调控是肿瘤耐药性微环境形成的重要因素之一，基础研究显示从效应T细胞到耗竭T细胞转化的过程中，伴随着1200个Dnmt3a（DNA methyltransferase 3a）依赖的甲基化事件，同时涉及多个免疫相关基因（IFN-γ, Myc，Ccr7）和通路（TCR和 IL-7/IL-2-信号通路）的表观遗传学调控[14]，已有临床研究显示，相对于PD-1抗体单药，低剂量地西他滨联合PD-1可在复发难治性霍奇金淋巴瘤患者上取得更高的完全缓解率¹⁵，一项地西他滨联合PD-L1抗体用于治疗PD-1单抗耐药的消化道肿瘤表观遗传药物是否能成为联合免疫治疗进展后治疗选择的研究正在进行中（NCT04611711）。同时其他表观药物在免疫治疗耐药人群中的应用，例如HDAC抑制剂（NCT04514081、NCT02437136、NCT03765229）、EZH2抑制剂也在临床探索中（NCT03603951）。

04 靶向药物

大量研究证实肿瘤自身基因组学的改变能够影响免疫微环境，进而影响免疫治疗疗效¹⁶。食管癌中同样存在着与免疫浸润相关的基因变异，例如EGFR扩增、细胞周期相关基因扩增、PI3K/mTOR通路突变等，同时一些转化研究证实靶向Wnt、FGFR可以增敏食管癌免疫治疗疗效^{17, 18}。在其他瘤种中，已经有研究开始探索Wnt抑制剂（NCT02013154）、EGFR抑制剂（NCT03695510）在免疫治疗耐药人群中的疗效，并且也初步取得了较好的结果。

此外，其他疗法，例如肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗（NCT02360579）、溶瘤病毒（NCT04577807）、mRNA肿瘤疫苗（NCT04526899）、TLR相关激动剂（NCT02644967、NCT03445533、NCT02828098）等目前也正在进行免疫治疗耐药相关临床研究，相信这些研究也会给如何逆转食管癌免疫治疗耐药带来更多启示。

总结：今年ASCO公布的ESCORT-1st、Checkmate-648以及Keynote-590中国亚组研究为食管癌的一线联合免疫治疗提供了高级别的临床证据，提示我们在食管癌免疫治疗“精准、联合、多样化的2.0时代”又迈出了坚实的步伐，必将改变未来食管鳞癌一线治疗的临床实践。但我们仍需要深入并冷静思考，直面挑战，加强转化和临床研究，争取早日实现精准选择目标人群、实施联合治疗方案和逆转免疫耐药的目标。期待未来有更多的突破引领食管癌免疫治疗2.0时代，让精准免疫治疗真正惠及每一位食管癌患者。 

参考文献：

1. Tsakonas G, Specht L, Kristensen CA, Moreno MHC, Cange HH, Soderstrom K, Friesland S: Randomized Phase II Study with Cetuximab in Combination with 5-FU and Cisplatin or Carboplatin vs. Cetuximab in Combination with Paclitaxel and Carboplatin for Treatment of Patients with Relapsed or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (CETMET Trial). Cancers (Basel) 2020, 12.

2. Senovilla L, Vitale I, Martins I, Tailler M, Pailleret C, Michaud M, Galluzzi L, Adjemian S, Kepp O, Niso-Santano M, et al: An immunosurveillance mechanism controls cancer cell ploidy. Science 2012, 337:1678-1684.

3. Tsavaris N, Kosmas C, Vadiaka M, Kanelopoulos P, Boulamatsis D: Immune changes in patients with advanced breast cancer undergoing chemotherapy with taxanes. Br J Cancer 2002, 87:21-27.

4. Garnett CT, Schlom J, Hodge JW: Combination of docetaxel and recombinant vaccine enhances T-cell responses and antitumor activity: effects of docetaxel on immune enhancement. Clin Cancer Res 2008, 14:3536-3544.

5. Pfannenstiel LW, Lam SS, Emens LA, Jaffee EM, Armstrong TD: Paclitaxel enhances early dendritic cell maturation and function through TLR4 signaling in mice. Cell Immunol 2010, 263:79-87.

6. Lim SH, Hong M, Ahn S, Choi YL, Kim KM, Oh D, Ahn YC, Jung SH, Ahn MJ, Park K, et al: Changes in tumour expression of programmed death-ligand 1 after neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy in patients with squamous oesophageal cancer. Eur J Cancer 2016, 52:1-9.

7. Zhang C, Palashati H, Tan Q, Ku W, Miao Y, Xiong H, Lu Z: Immediate and substantial evolution of T-cell repertoire in peripheral blood and tumor microenvironment of patients with esophageal squamous cell carcinoma treated with preoperative chemotherapy. Carcinogenesis 2018, 39:1389-1398.

8. Huang J, Xiao J, Fang W, Lu P, Fan Q, Shu Y, Feng J, Zhang S, Ba Y, Zhao Y, et al: Anlotinib for previously treated advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma: A double-blind randomized phase 2 trial. Cancer Med 2021, 10:1681-1689.

9. Yanwei L, Feng H, Ren P, Yue J, Zhang W, Tang P, Shang X, Pang Q, Liu D, Chen C, et al: Safety and Efficacy of Apatinib Monotherapy for Unresectable, Metastatic Esophageal Cancer: A Single-Arm, Open-Label, Phase II Study. Oncologist 2020, 25:e1464-e1472.

10.Chu L, Chen Y, Liu Q, Liang F, Wang S, Liu Q, Yu H, Wu X, Zhang J, Deng J, et al: A Phase II Study of Apatinib in Patients with Chemotherapy-Refractory Esophageal Squamous Cell Carcinoma (ESO-Shanghai 11). Oncologist 2021.

11.Zhang B, Qi L, Wang X, Xu J, Liu Y, Mu L, Wang X, Bai L, Huang J: Phase II clinical trial using camrelizumab combined with apatinib and chemotherapy as the first-line treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Commun (Lond) 2020, 40:711-720.

12.Koyama S, Akbay EA, Li YY, Herter-Sprie GS, Buczkowski KA, Richards WG, Gandhi L, Redig AJ, Rodig SJ, Asahina H, et al: Adaptive resistance to therapeutic PD-1 blockade is associated with upregulation of alternative immune checkpoints. Nature Communications 2016, 7:10501.

13.Ascierto PA, Melero I, Bhatia S, Bono P, Sanborn RE, Lipson EJ, Callahan MK, Gajewski T, Gomez-Roca CA, Hodi FS, et al: Initial efficacy of anti-lymphocyte activation gene-3 (anti–LAG-3; BMS-986016) in combination with nivolumab (nivo) in pts with melanoma (MEL) previously treated with anti–PD-1/PD-L1 therapy. 2017, 35:9520-9520.

14.Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P, Carter R, Awad W, Neale G, Thomas PG, Youngblood B: De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation. Cell 2017, 170:142-157.e119.

15.Nie J, Wang C, Liu Y, Yang Q, Mei Q, Dong L, Li X, Liu J, Ku W, Zhang Y, et al: Addition of Low-Dose Decitabine to Anti-PD-1 Antibody Camrelizumab in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 2019, 37:1479-1489.

16.Spranger S, Gajewski TF: Impact of oncogenic pathways on evasion of antitumour immune responses. Nat Rev Cancer 2018, 18:139-147.

17.Chen QY, Li YN, Wang XY, Zhang X, Hu Y, Li L, Suo DQ, Ni K, Li Z, Zhan JR, et al: Tumor Fibroblast-Derived FGF2 Regulates Expression of SPRY1 in Esophageal Tumor-Infiltrating T Cells and Plays a Role in T-cell Exhaustion. Cancer Res 2020, 80:5583-5596.

18.Huang T, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS, Chen X, Chen Z, Guan XY, Zou C, Fu L: Targeting cancer-associated fibroblast-secreted WNT2 restores dendritic cell-mediated antitumour immunity. Gut 2021.

本文作者：鲁智豪教授，焦曦医生，王昱骄医生，禚娜医生