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结直肠癌是世界范围内常见恶性肿瘤，其发病率在美国居第二位，中国居第四位。中国结直肠癌发病率近20年不断上升，与西方国家相比，我国结直肠癌的发病特点主要有：低位直肠癌比例高、中晚期患者的比例高以及年轻患者比例高。 直肠癌的治疗尤其是局部晚期直肠癌（Local advanced rectal cancer，LARC）患者的治疗，较局部晚期结肠癌更加复杂，主要原因有：首先，肿瘤位于盆腔，手术操作空间小，单纯手术治疗局部复发率高；其次，肿瘤距离肛门近，治疗通常涉及肛门及肛门功能的保留；最后，肿瘤毗邻膀胱、尿道、前列腺（男性）、精囊腺（男性）、卵巢（女性）、子宫（女性）、阴道（女性）等器官，常常面临其他器官及功能的保存。由此可见，直肠癌的治疗在考虑根治性的同时，必须考虑患者各个盆腔器官的功能，以及永久性人工肛门的可能性。因此，其治疗策略相对复杂，需要多种治疗手段，如手术、放疗、化疗等方式的综合应用。 新辅助放化疗标准的建立 在非全系膜切除（TME）年代，LARC患者的局部复发率高达30%～50%，美国的GITSG、NCCTG、NSABP R01等研究，瑞典的SRCT等多个研究证明了LARC患者，手术后进行放疗能显著降低局部复发率，同时改善总生存。 进入21世纪，外科TME的理念和应用得到大范围肯定和推广，同时影像学磁共振的发展和应用，使LARC患者局部复发率显著下降至10%左右。荷兰的研究仍然证明了，与单纯TME相比，术前放疗仍然能降低局部复发率，但局部复发率降低的绝对值在5%左右。随后，德国的CAO/AIO/ARO-94研究证明了术前的放化疗优于术后的放化疗，从而确定了术前放化疗成为LARC患者治疗的标准方案，而法国的FFCD和EORTC22921研究进一步证明了术前放化疗的作用。 因此，这一标准治疗方案一直沿用至今。 全程新辅助治疗（TNT）的提出 LARC的标准治疗有两大局限性，其一，远处转移率未改善，始终徘徊在25%～30%之间，而远处转移往往是导致患者死亡的主要原因；其二，新辅助治疗后是否还需要进行辅助化疗，多个研究显示辅助化疗不能带来生存获益。EORCT 22921研究发现新辅助治疗后，单纯5-FU辅助化疗，患者基本没有获益。客观原因可能包括使用的是推注的5-FU方案，更重要的是，仅有约50%的患者接受了辅助化疗，而能按照方案完成化疗的比例更低。 总结患者不进行辅助化疗的主要原因有，①因术后并发症无法接受术后化疗；②术后体能状态差无法耐受术后化疗；③部分患者疗效很好，不愿意继续术后化疗。因此，不少学者开始研究，将术后的辅助化疗提前到术前进行，是否有可能既降低远处转移，又能增加患者的依从性，这一想法逐渐演变形成了TNT。 TNT实际是新辅助化疗与同步放化疗的整合，理论上其优势包括，①早期全量全身治疗可能消灭远处微小病灶从而减少远处转移，以及减少在治疗期间疾病进展的可能性；②增加患者的依从性，在多个临床研究中观察到术后并发症和治疗相关的毒性限制了术后辅助化疗的应用，新辅助化疗可能减少总体的毒性，因此患者有更好的依从性；③不进行术后化疗可能利于术后临时性造口的回纳；④避免外科手术，如实施等待观察策略；⑤进一步增加完整切除（R0）的可能性。 TNT主要的潜在风险是对于新辅助治疗不敏感的患者，局部肿瘤进展导致无法手术切除；新辅助治疗可能影响患者的体能状态从而潜在地增加手术并发症等。目前，已有较多的研究基本证明了TNT后肿瘤进展可能性低，以及不增加手术并发症。 TNT模式 将术后辅助化疗提前至术前，形成新辅助化疗（NAC）与同步放化疗（CRT）的整合主要有两种模式，一种是NAC在前诱导化疗，即NAC-CRT模式，另一种是NAC在后巩固的CRT-NAC模式，目前两种治疗模式都开展了相关研究。 NAC-CRT模式 第一个研究是西班牙的GCR 03研究，在CRT前，进行4个疗程的卡培他滨联合奥沙利铂（CAPOX）治疗，然后实施手术，术后不进行化疗，结果显示，患者的耐受性显著改善，3-4级不良反应由54%减少到19%，化疗完成率由57%升至94%，但是肿瘤病理完全缓解（pCR）率、无进展生存（PFS）、总生存（OS）均未改善。由于该模式的毒性更低，同时未影响PFS和OS，2015年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已经将这种诱导化疗的方案，纳入可供选择的治疗模式之一。 类似的研究还有美国布朗（Brown）大学的CONTRE研究，在CRT前接受8个疗程的FOLFOX6, 结果达到92%的完成率，所有患者都接受了R0切除，33%的患者达到了pCR，但目前还缺乏长期的随访结果。两个II期临床研究EXPERT和EXPERT-C同样提示了，4个疗程FOLFOX（联合或不联合西妥昔单抗），患者的依从性良好，有超过90%的完成率。 美国NRG组织建立了一个TNT多模块临床研究平台NRG-GI002，对满足定义的LARC患者采用TNT策略，对照组进行8个疗程FOLFOX6后，继续以卡培他滨CRT，该研究同时设有平行的试验组（EAs）。EAs并不用于直接比较，而用于高危患者中检验一系列假说，这些患者均显示类似的高风险特征相关生物标志物。 今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）上报道了第一个试验组，CRT的同时加上PARP抑制剂的研究结果，遗憾的是加入维利帕尼（Veliparib）后CRT的完成率显著下降，尽管pCR数值上有所提高[21.6% 比 33.8%（Veliparib组）]，但没有统计学差异。该研究也从另一个角度说明，NAC-CRT可能并不增加pCR率，因为卡培他滨CRT的pCR率约为20%。 CRT-NAC模式 该模式最早由美国Garcia教授研究，课题组在放化疗和手术的间期加上化疗（该方案更符合患者心理），结果发现随着化疗次数的增加，pCR率在不断上升，增加6次mFOLFOX化疗的患者，pCR率高达38%，完成率超过90%，耐受性好，且不增加手术的难度和并发症。遗憾的是增加2次、4次和6次化疗的患者无病生存（DFS）和OS都没有差别。 笔者参与的FOWARC研究，也有类似的结果，我们在放化疗同步期间，联合全身化疗（3～4次），在放疗间期进行了2次FOLFOX治疗，患者一共接受了5～6次FOLFOX6的新辅助化疗，最终pCR率达28%，完成率超过90%，耐受性好，与Garcia教授的研究相似，pCR率的提高并没有转化成生存率的提高。分析原因，可能mFOLFOX6联合放疗仅将对放化疗敏感患者的疗效进一步巩固，而对放化疗不敏感的患者仍然会出现复发和转移。尽管如此，单纯pCR率的提高也有临床意义，它增加了患者后续考虑实施等待观察策略的可能性，从而可能达到保留肛门和提高生存质量的目的。 另一项POLISH II研究则比较了LARC患者，接受短程放疗联合3个疗程mFOLFOX6化疗对比长程放疗的疗效，结果显示，短程放疗组的完成率为72%，同时，患者的总生存率提高。 德国CAO/ARO/AIO-12研究结果最近在美国《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表，他们随机对照比较了两种模式CRT-NAC和NAC-CRT，结果发现CRT-NAC的pCR率优于NAC-CRT（CRT-NAC比NAC-CRT为25%比17%），也证实了CRT-NAC模式能改善pCR，长期随访还在进行中。 未来的发展方向 尽管越来越多的证据支持TNT策略在直肠癌中的应用，但目前大多是II期研究，仅关注了短期疗效，如pCR和R0切除，多个临床研究仍在探讨TNT能否提高远期的疾病控制和生存。 欧洲RAPIDO研究将患者随机分为标准治疗CRT-手术-辅助化疗或sCRT-NAC-手术组，主要研究终点为3年DFS。英国的CREATE研究比较NAC-CRT/sCRT是否能提高DFS。从提高pCR的可能性分析，可能更加支持CRT-NAC模式，但因为放疗带来的远期副作用，新辅助治疗还需向减少放疗的方向发展，这样新辅助化疗先行，根据新辅助化疗的疗效来判断是否需要联合放疗是未来的治疗方向。 另一方面，以程序性死亡因子受体-1（PD-1）为代表的免疫治疗，对少部分微卫星不稳定的结直肠癌患者特别有效，这些患者的新辅助治疗中可引入免疫治疗；而是否加入其他非肠癌围手术期应用药物需慎重考虑，我们应等待更多分子机制方面的研究突破。 总而言之，TNT能提高患者耐受性，增加患者依从性，且不增加手术难度和并发症，潜在提高pCR率，不影响远期生存，它是LARC可选的一种治疗模式。未来，需要等待III期临床试验等更高级别的循证医学证据，同时我们也期待新药的突破，从而进一步提高患者的远期生存。 作者 | 邓艳红 [中山大学附属第六医院（广东省胃肠肛门医院）] 编辑 | 刘婷（中国医学论坛报）
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