肺癌EGFR20号外显子插入缺失突变的靶向药物介绍

非小细胞肺癌最常见的基因突变是EGFR 21号L858R点突变和19号外显子插入缺失突变，这两种突变对酪氨酸激酶抑制剂是敏感的；此外还有不常见突变G719X、L861Q和S768I，虽然敏感度不如前面两者，但使用也有一定效果。但20号外显子的插入缺失性突变往往是耐药突变，本文介绍一下针对这个突变相关的靶向药物。

由于EGFR 20号外显子的插入突变的突变频率较低，所以目前暂无较大规模的临床数据展示。针对这种突变的小规模样本治疗研究进展汇总如下：

显然，相对阿法替尼等一、二代 EGFR-TKI，奥希替尼 、TAK-788 、波奇替尼以及JNJ-372治疗20ins显示出较好的效果。具体结果如下：

奥希替尼：在一项纳入2316例中国NSCLC患者的研究中，有6例EGFR 20-ins的NSCLC患者接受奥希替尼治疗，都是晚期肺腺癌患者。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI治疗。四例（67.7％）患者获得部分缓解（PR），两例患者（33.3％）获得稳定疾病（SD），疾病控制率100%。中位PFS为6.2个月，在数值上高于1代TKIs和二代EKI 阿法替尼。

TAK-788：2019年ASCO公布了EGFR20ins 经治晚期NSCLC患者用TAK-788，160mg/天治疗的研究结果。结果显示，总体ORR为43%，其中脑转患者ORR为25%，无脑转为56%。总体DCR为86%，脑转患者DCR 67%，无脑转达到100%。总体人群中位PFS为7.3个月，脑转患者中位PFS为3.7m，无脑转患者为8.1m。

波奇替尼：MD Anderson癌症中心开展了一项多中心II期试验，评估波奇替尼对EGFR 20Ins突变晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果，并在2018年的WCLC会议上报道了这项研究结果。EGFR 20Ins突变非小细胞肺癌最佳ORR达到55%，经确认的ORR为43%，中位PFS为5.5个月。

JNJ-372：JNJ-372（JNJ-61186372）是一种靶向EGFR和cMet两个分子的人源化双特异性抗体，试验NCT02609776共纳入108名经治EGFR突变晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代药耐药患者，27例EGFR EXON 20插入突变患者。在第一个28天周期内，NSCLC患者每周接受一次JNJ-372 (140~1400 mg)静脉注射，之后每周两次。

对EGFR20 ins患者进行亚组分析，27 例EGFR20 ins患者中 8例获PR，总有效率为30%，DCR达到100%，给难治的20ins患者带来新希望，其中8 例PR者中有 1例为波齐替尼耐药。

Fang W，Huang Y，Hong S，et al.EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer.BMC Cancer. 2019 Jun 17;19(1):595.

van Veggel B，de Langen AJ，Hashemi SMS，et al. Afatinib and Cetuximab in Four Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Advanced NSCLC. J Thorac Oncol. 2018 Aug;13(8):1222-1226.

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