【继续医学教育】慢性阻塞性肺疾病吸入性三联药物治疗的研究进展

洞天禅悟 2019-08-23

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文章来源：中华结核和呼吸杂志,2019,42(8):637-639

DOI：10.3760/cma.j.issn. 1001-0939. 2019. 08. 018

作者：杨汀

单位：中日友好医院

摘要

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）主要表现为持续性呼吸道症状和气流受限。慢阻肺的急性加重会导致肺功能恶化、生活质量下降，是慢阻肺管理的重点。

吸入性三联药物治疗可用于治疗慢阻肺及预防其急性加重。

三联药物包括吸入性糖皮质激素、长效抗胆碱能药物和长效β₂-受体激动剂，各自具有不同的作用机制，可协同互补。

本文对慢阻肺吸入性三联药物治疗机制和疗效的研究进展进行综述，为加强临床慢阻肺的管理提供参考。

2019年慢性阻塞性肺疾病全球创议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）^[^1]中指出，支气管舒张剂是慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）药物治疗的基石，包括长效抗胆碱能药物（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）与长效β₂-受体激动剂（long-acting β₂-agonist，LABA）^[^1]。作用机制和作用时间不同的支气管舒张剂具有协同作用，可提高疗效，降低不良反应。

近年来在LAMA/LABA基础上联合吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）的三联药物陆续在国外上市，这些单一装置、恒定剂量的三联药物可有效改善传统装置带来的药物剂量和成分不均衡或递送不一致的问题，促进药物在肺部的有效沉积，显著提高吸入治疗的效率。一系列的国际多中心临床试验结果显示，吸入性三联治疗药物能使慢阻肺急性加重患者明显获益。现将慢阻肺吸入性三联药物治疗的机制、疗效及研究进展介绍如下。

慢阻肺急性加重不仅会加速患者肺功能的下降^[^2,3]，同时也增加患者再次住院次数或死亡风险^[^4,5,6]。预防与治疗急性加重是慢阻肺管理的重要部分。在慢阻肺患者使用既往用药方案仍出现急性加重的情况下，推荐使用吸入性三联药物治疗方案。

一、三联吸入疗法的治疗机制
慢阻肺的三联吸入治疗药物由ICS、LAMA和LABA组成，三类药物的作用机制不同，但有协同互补的作用。
ICS吸入后可迅速经黏膜进入血液循环，通过抑制炎症介质减轻黏膜水肿、抑制气道黏膜腺体过度分泌及增加黏液的清除，降低气管高反应性^[^7]。
气道的收缩和舒张主要由迷走神经的副交感神经纤维控制，其传导效应器上的受体为胆碱能受体（M受体），其亚型之一的M3受体被激活引起气道收缩。LAMA可通过与M3受体结合，竞争性抑制内源性乙酰胆碱而发挥作用^[^8]，LAMA通过提升与M3受体的亲和力延长受体-药物复合物的半衰期^[^9]。
β₂-肾上腺素能受体（β₂-adrenergic receptors，β₂-AR）在呼吸系统广泛分布。LABA可激活β₂-AR，具有松弛气道平滑肌、增强纤毛运动、增加黏液细胞分泌、减少乙酰胆碱释放、抑制炎症介质释放等功能，有效舒张各级气道^[^8]，因其具有较长的侧链，故有较强的脂溶性和对β₂-AR的高选择性，因此，其舒张支气管平滑肌的作用可维持12 h以上^[^8]。
副交感神经和交感神经舒缩支气管的作用相互独立^[^8,10]。LAMA可通过对副交感神经支配下的M3受体的作用，间接引起平滑肌放松，同时通过刺激交感神经控制的β₂-AR直接放松平滑肌。阻断M3受体主要松弛大气道平滑肌^[^10]，而刺激β₂-AR可有效舒张各级气道^[^8]。此外，M受体与β₂-AR之间存在复杂的胞内相互作用^[^11,12]。而ICS的作用机制是抑制转录因子（NF-κB和AP-1等）激活编码促炎性因子基因的能力^[^13]。因M受体和β₂-AR在炎症细胞表面同时存在，所以作用于这些受体的药物可具有协同作用^[^11]。
临床上常用的肺部吸入装置中的干粉吸入剂（dry powder inhaler，DPI）装置对患者吸气流速要求较高，而传统的复方混悬型压力定量吸入气雾剂（pressurized metered dose inhaler，pMDI）因药物剂量和成分递送不稳定，可降低吸入治疗疗效^[^14,15]。三联药物的单一吸入器有Aerosphere和Ellipta等，不同干粉吸入器的药物组分递送沉积率存在差异^[^16]，但Aerosphere共悬浮药物递送技术使用低密度多孔磷脂颗粒作为药物载体，将不同密度的药物吸附在一起，从而保证释放比例恒定的药物，解决了传统装置药物沉积率不同及药物递送不一致的问题^[^17]。

二、三联治疗的有效性与安全性
针对东亚地区人群的SECURE-1研究^[^18]是一项多中心、随机、开放标签、平行对照的Ⅳ期临床研究，结果显示，慢阻肺患者使用噻托溴铵加布地奈德/福莫特罗与单用噻托溴铵治疗相比，FEV₁比基线时显着增加（5.0%， 0.6%； 95% CI为1.9~6.9；P=0.000 4）；急性加重的发生率减少40.7%（P=0.003 2），首次急性加重发作时间延长（风险降低38.6%，P=0.016 7），生活质量明显改善且两组不良事件的发生率相同。
近年来几项国际多中心的临床试验也观察评估了三联方案的疗效和安全性。TRIBUTE研究^[^19]比较了单一吸入器中定量三联药物与定量双联方案对中重度慢阻肺急性加重患者疗效的长期研究，结果提示，存在症状性、伴严重或非常严重的气流限制、过去一年有急性加重史、正在接受吸入药物维持治疗的慢阻肺患者急性加重的发生率降低了15%（95% CI为0.723~0.995，P=0.043），且不增加患者肺炎发生的风险。IMPACT研究^[^20]结果提示，三联治疗比双联治疗能更好地降低慢阻肺及伴急性加重史患者的中重度急性加重的发生（与ICS/LABA相比降低了15%，与LAMA/LABA相比降低了25%，均P<0.001），同时改善患者的生活质量。该研究中三联治疗组发生肺炎的风险显著高于双联治疗组（HR为1.53，95% CI为1.22~1.92； P<0.001）。但因该研究纳入的患者中包括合并哮喘的慢阻肺患者，故三联方案的有效性存疑^[^20,21]。KRONOS研究^[^22]结果提示，中重度慢阻肺患者肺功能的改善三联治疗优于双联方案：与LABA/LAMA相比显著降低患者急性加重的年发生率达52%（95% CI为0.37~0.64，P<0.000 1）；治疗组肺炎的发生率相近且均低于2%。
相关Meta分析结果显示，ICS/LABA/LAMA三联吸入治疗与LAMA/LABA相比，可降低中重度慢阻肺急性加重的风险，改善FEV₁和生活质量^[^23,24]。三联治疗中的ICS长期使用有可能增加发生肺炎的风险，但总体上三联治疗对中重度慢阻肺患者的有效性和安全性较好，尤其是急性加重控制欠佳、血嗜酸细胞计数≥300/μl的患者^[^23]。
ICS的长期使用是否会增加肺炎发生的风险及降低剂量是否可降低肺炎发生的风险，还需要真实世界的研究结果证实。目前国际上正在进行的真实世界的研究包括比利时的TRIVOLVE（NCT03627858），美国的AIRWISE（NCT03265145），英国（TOWARD）和（NCT03527927）。在我国进行的全国多中心慢阻肺急性加重注册登记研究已于2017年12月23日启动，共有257家不同级别医院参与，计划第一期入选慢阻肺患者2万例，随访3年，观察自然病程及预后，希望能够提供我国慢阻肺的真实世界数据。
三联吸入治疗的适用范围尚局限于慢阻肺症状较重且不能通过双联治疗得到充分控制的患者。目前正在进行的相关临床研究各有侧重，包括寻找更好的给药技术（NCT03219866）及探索不同的三联吸入治疗组合（NCT03265145、NCT03478683、NCT03478696）。总之，慢阻肺急性加重的改善、药物输送技术的增强、症状和生活质量的提高仍然是近期研究的重点。

三、GOLD 2019指南中的建议
GOLD 2019针对慢阻肺患者使用三联吸入治疗提出建议^[^1]：（1）接受双支气管舒张剂治疗后发生急性加重的患者，如嗜酸细胞计数≥100/μl时则推荐升级至三联吸入治疗，并且认为血嗜酸细胞计数越高，疗效越好；（2）接受二联药物治疗后出现急性加重的患者也推荐升级至三联吸入治疗；（3）当接受三联吸入治疗出现激素相关不良反应（如肺炎）或疗效不佳时，考虑停用ICS。血嗜酸细胞计数≥300/μl的患者在撤除ICS后的急性加重风险增加，因此需要严密监测以防急性加重复发。
综上所述，三联吸入治疗对于慢阻肺患者的肺功能改善与急性加重的预防具有明显优势，但需要注意的是，慢阻肺的异质性和复杂性决定了其临床表现差异较大，增加了临床治疗药物选择的难度。因此，临床治疗方案的选择应该根据不同临床表型（如嗜酸细胞水平、患者特征和急性加重史）进行个体化调整，并筛选出最有可能对三联吸入治疗具有良好反应的患者。总体而言，预防慢阻肺的急性加重及个体化治疗仍是未来提高临床慢阻肺管理水平的主要方向。

问答题

1．慢阻肺急性加重对患者的危害有哪些

A.肺功能不可逆性下降

B.再次住院风险增加

C.死亡风险增加

D.以上皆是

2．ICS/LABA/LAMA三联吸入治疗与LAMA/LABA以及ICS/LABA相比，可以为患者带来何种获益

A.降低中重度慢阻肺急性加重的风险

B.改善FEV₁

C.提高生活质量

D.以上皆是

3．KRONOS研究中，PT010三联制剂与双支气管舒张剂比较，其降低急性加重风险的百分比为