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当红辣子鸡:溶瘤病毒的前世与今生

 rodneyzhang 2019-08-26

导读

溶瘤病毒(Oncolytic Virus, OV)是一类能选择性感染肿瘤细胞并在其中无限复制,裂解、杀死肿瘤细胞并释放出子代病毒颗粒,进一步感染周围肿瘤细胞的病毒。溶瘤病毒疗法作为一种肿瘤的新型治疗方法,与其他治疗方法相比具有复制高效、杀伤效果优良和毒副作用小等特点,已经成为肿瘤治疗研究领域的新热点。

溶瘤病毒发展历程
  •  1904年,《The Lancet》报道一位患有慢性白血病的妇女在一次流感病毒感染后,出现了病变的白细胞数减少、病情意外好转的现象;
  • 1912年,意大利医生Depace发现宫颈癌患者接种减毒狂犬疫苗后肿瘤自发地消退、缩小,解开了病毒治疗肿瘤的历史;
  • 1950s,人们开始利用变异后地天然弱毒病毒株对癌细胞进行治疗研究,主要利用西尼罗河病毒和腺病毒;
  • 1970s,水痘病毒、麻疹病毒开始进入研究历程;
  •  1991年,人类首次对溶瘤病毒进行基因改造使溶瘤病毒治疗肿瘤成为可能;
  • 2005年,一个由腺病毒改造而来的溶瘤病毒H101经CFDA审批,开始投入临床用于治疗难治性晚期鼻咽癌,这是世界上第一个由官方批准地溶瘤病毒药物;
  •  2015年,FDA批准溶瘤病毒产品T-Vec上市,该药物可用于治疗病灶在皮肤和淋巴结,未能通过手术完全清除的黑色素瘤。标志着溶瘤病毒技术已经成熟。


目前有多个病毒科的病毒都用于构建溶瘤病毒株
  • 已经进入临床试验的DNA病毒主要有:腺病毒科(腺病毒)、疱疹病毒科 (单纯疱疹病毒)、痘病毒科 (痘苗病毒)、微小病毒科(细小病毒);
  • RNA病毒主要有:小RNA病毒科、副粘病毒科(麻疹病毒)、呼肠孤病毒科、逆转录病毒科、弹状病毒科;
  • 不断有新的新溶瘤病毒进入临床实验。目前,大量的溶瘤病毒的研发处于临床试验阶段,其中大部分处于早期临床阶段。
2018年,《Nature Reviews | Cancer》刊登了一篇综述,介绍了溶瘤病毒在未来免疫组合疗法中的广阔应用前景。
当癌细胞在病毒的感染下破裂死亡时,新生成的病毒颗粒会被释放,进一步感染周围的癌细胞。从机理上看,它不仅能对肿瘤进行直接杀伤,还有望刺激人体的免疫反应,增强抗肿瘤效果。
T细胞想要触发成功的抗肿瘤反应,必须得经历四个关键步骤。而溶瘤病毒能在这四个步骤中对T细胞进行协助:
● T细胞致敏(T cell priming)
T细胞反应的启动,离不开对特定抗原表位的识别,而这个复杂过程离不开抗原呈递细胞的工作。在癌症中,抗原呈递的过程往往会受到负面影响,让肿瘤在免疫学上“冷下来”。而溶瘤病毒可以实现类似于“疫苗”的作用,促进肿瘤相关抗原的呈递与识别。
● 移动与浸润(trafficking and infiltration)
在循环中的T细胞能移动到肿瘤位点进行浸润,而溶瘤病毒的使用,有望增强T细胞对肿瘤的浸润。
首先,病毒感染能激发潜在的I类干扰素反应,刺激趋化因子的生成,从而募集T细胞。在动物模型中,无论是腺病毒、HSV-1、牛痘病毒、还是新城疫病毒(Newcastle disease virus),都能有效地提高T细胞的浸润。
其次,溶瘤病毒能诱发TNF、IL-1β、以及补体的反应,上调内皮细胞上选择素的表达,为T细胞的浸润提供关键信号。
第三,溶瘤病毒通过改造,有望针对特定的致癌信号通路。
第四,溶瘤病毒能编码T细胞趋化剂,有望直接招募T细胞,而不必担心肿瘤环境中的趋化因子表达缺陷
● 规避免疫抑制(circumventing immune suppression)
即便T细胞成功在溶瘤内取得了浸润,依旧不代表它们就能有效对肿瘤展开攻击。研究人员们指出,在进入到肿瘤后,T细胞依然需要克服环境中具有免疫抑制性的分子,如IL-10、TGF β、以及IDO。
在这方面,溶瘤病毒有望诱导亲炎性辅助T细胞1(pro-inflammatory T helper 1),从而改变抑制性的肿瘤微环境。此外,它也有望直接杀死免疫抑制性的细胞。
● 结合肿瘤细胞(engagement of tumour cells)
成功免疫疗法的最后一步,在于T细胞对肿瘤细胞的识别、结合、以及攻击。为了躲避T细胞的识别,肿瘤细胞能下调参与抗原呈递的通路和I类MHC。而溶瘤病毒有望对其进行一定程度的逆转。

中国第一款上市的溶瘤病毒——H101
全球第一款上市的溶瘤病毒是上海三维生物技术有限公司研发的针对以鼻咽癌为主的头颈部肿瘤的H101(安柯瑞)。H101是经过基因工程改造的腺病毒。改造后的H101能在肿瘤细胞内快速生长,但在正常细胞内几乎不自我复制。科学家将H101注射入肿瘤部位,很快病毒就会成千上万地高速复制,最终撑破肿瘤细胞。临床试验表明,对于中晚期的头颈部肿瘤,即使不加热,这种新药结合化疗的有效率也已达到了78%,比单纯化疗高了一倍多,如果结合加温治疗,疗效会更好。因此,2005获得CFDA批准,用于治疗转移性鼻咽癌。不过上市后H101的治疗效果并未达到预期,随后便逐渐隐退江湖……

FDA批准的首个溶瘤病毒疗法

2015年10月27日,FDA批准安进(Amgen)的溶瘤病毒疗法用于治疗病灶在皮肤和淋巴结且没能通过手术完全清除的黑色素瘤。该药物名字叫Imlygic(talimogene laherparepvec;T-VEC),是经过基因改造的单纯疱疹病毒1(herpes simplex virus-1, HSV-1)。
早在1991年RL Martuza在Science上刊文声称,基因改造后的单纯疱疹病毒1(herpes simplex virus-1,HSV-1)可以用于治疗恶性神经胶质瘤。接下来的20余年中,大量的科研人员开始探索HSV-1在肿瘤治疗中的应用。
HSV-1的特征:
  • HSV-1可以通过不断的自我复制瓦解肿瘤细胞;
  • 正常细胞感染HSV-1也有可以治疗的药物;
  • HSV-1感染的细胞肿瘤较多,应用比较广泛;
  • HSV-1包含很多非必须基因,可供基因工程改造。
而T-VEC也进行了四步基因工程改造:
  • 第一步选择杀伤能力较强的病毒株作为模板;
  • 第二步拔出HSV-1的神经毒性基因,以免正常细胞“遭殃”;
  • 第三步删除感染细胞蛋白ICP47,避免HSV-1“拦截”免疫细胞发挥抗癌功能;
  • 第四部添加GM-CSF基因,激发更加强烈的人体免疫反应。
研究表明,16.3%的接受Imlygic治疗的患者肿瘤体积在6个月内会持续缩小,而对照组只有2.1%。目前没有足够的证据表明Imlygic能够提升黑色素瘤患者的整体存活率,也没有证据表明Imlygic对转移到脑、骨、肝、肺,或其他内部器官的黑色素瘤有疗效。

更多的临床研究
免疫治疗是当今肿瘤治疗的热点,而溶瘤病毒既能蹭着这个热点(溶瘤病毒攻击本身能够激活免疫细胞的能力),也能独树一帜(新的抗肿瘤机制)。因此,各大制药公司都纷纷布局溶瘤病毒,通过增加相应的部门或并购其他中小型制药公司。比如,2011年安进以10亿美元收购了BioVex,最终促使了T-VEC的上市。
2016年BMS以9.36亿美元获得Psioxus Therapeutics开发的NG-348的全球商业许可。2018年强生以10.4亿美元收购了BeneVir。
溶瘤病毒研究最多的大概有五类:腺病毒、牛痘病毒、疱疹病毒、呼肠孤病毒和科萨基病毒。其中研究最多的就是腺病毒。下表列举了一些处于2期或3期的临床试验以及相关适应症。

从上表可以看出,溶瘤病毒针对的大部分都是难治的实体瘤,包括“癌中之王”胰腺癌。而CAR-T等细胞疗法现在只在血液疾病中展现出较好的治疗效果。一旦证实溶瘤病毒能够在实体瘤中的效果,那么应用前景必定是广大的。
目前,国内很多企业以并购的形式进入溶瘤病毒领域。恒瑞医药、康弘生物、乐普医疗等企业均在该领域有所布局,部分产品的研发进度已经非常靠前,其中恒瑞医药、乐普医疗、李氏大药厂、天士力和阿诺医药均是采用“授权研发”模式引进国外的项目。其中有三项研究已经在三期临床阶段:天达康基因的腺病毒ADV-TK用于治疗恶性肿瘤;达博生物的E10A用于治疗头颈部鳞癌;李氏大药厂引进的牛痘病毒Pexa-Vec用于治疗黑色素瘤和肝癌等。
溶瘤病毒单独治疗已经显示一定的疗效,与其他疗法比如免疫治疗、靶向治疗以及放化疗等联合更能达到“珠联璧合”的效果。而更多先进基因编辑技术比如CRISP-CAS9等加入使得病毒“升级打怪”更加畅快,相信能给更多癌症患者带来福音。

来源:健金资本

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