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2015年，PsiOxus Therapeutics公司的Alice Brown等人开始了一项实验，她们在小鼠身上植入了肿瘤细胞，以建立转移性癌模型。她们往一些小鼠的尾部注射了一种新的抗癌病毒。在注射后三个多星期，她的团队重新检查了接受治疗动物的肺组织，发现肿瘤细胞基本上都消失了。接受治疗的动物，寿命是对照组的两倍（对照组未经治疗）。该疗法奏效了，表明注射抗癌病毒有可能治疗远离注射部位的转移性癌。 2004年，拉脱维亚国家药品管理局批准了一种名为“Rigvir”的未经改良的病毒疗法（用于黑色素瘤），但目前尚未批准在欧盟销售。 中国上海三维生物技术有限公司开发了一种名为“安柯瑞”（Oncorine，或称H101）的药物，一种重组人5型腺病毒注射液，该药物于2005年进入中国市场，但仅获准在中国使用。 最近，在2015年，美国和欧洲监管机构批准了安进公司（Amgen）的Imlygic（或称T-VEC），这是一种改良版的单纯疱疹病毒（HSV）- 1型。 ▲单纯疱疹病毒，安进公司的Imlygic由其改良而来 利用病毒攻击癌细胞依赖于这样一个事实：大多数肿瘤对这些病原体的免疫防御能力较弱。健康的细胞释放被称为干扰素的细胞因子，干扰素发出信号，以对病毒做出应答，但科学家观察到，肿瘤细胞抵御病毒的这种能力减弱了。 在一些早期试验中，病毒会使一些患者患病。1949年，22名淋巴瘤患者接受了未经改良的乙肝病毒（可在正常细胞中复制）治疗，其中13人患上了病毒性肝炎，其中一人在试验中死亡。 随着基因工程技术在20世纪90年代的到来，科学家们能够设计出相比正常细胞，在癌细胞中复制更频繁的病毒。经改造的病毒只在癌细胞中复制，而不在体内正常细胞中复制。 已上市药物Imlygic的一大局限在于，其对远离皮肤的肿瘤效果有限。在Imlygic的3期试验中，对于皮肤和皮下肿瘤，64%患者的肿瘤至少缩小一半。相比之下，对于内部器官的肿瘤（在这种情况下，由于肿瘤太深而无法治疗），只有15%的患者在直接将药物经皮注射后达到了同样的效果。 专家指出，能够通过静脉而不是单一部位的注射来实施这些疗法是关键所在。这就是为什么上述Brown在小鼠身上的实验会受到如此密切的关注。 要在全身给予溶瘤病毒，需要开发不容易被免疫系统识别和消除的病毒疗法。鉴于人类在漫长的历史中一直与病毒为伴，所以很多病毒都能很快地被免疫系统识别出来，比如HSV。一旦这种情况发生，打入静脉的溶瘤病毒将迅速被抗体中和。在美国，据估计超过90%的成年人都曾暴露于HSV-1，这将导致在大多数人群中静脉注射溶瘤性HSV-1无效。 Turnstone公司解决这个问题的办法是探索所有已知的病毒。许多公司可能专注于通过改良已知会导致人感染的病毒来开发溶瘤疗法，但Turnstone倾向于找到一种不会引起人类疾病的病毒。从最初的几百种病毒中，该公司把名单缩小到几十种。在这个过程中，他们发现了一小部分弹状病毒，这是一组单链RNA病毒，可以引起狂犬病和某些类型的脑炎。该公司确认的弹状病毒——马拉巴水疱性病毒在人类中没有已知的致病作用。在正常细胞中，在干扰素信号转导后，弹状病毒很容易被杀死，而这种特性可能意味着它们可以选择性地攻击肿瘤细胞，从而产生“非常好的结果”。 ▲癌症杀手：马拉巴病毒 PsiOxus公司的Brown和她的同事们一直在用一种混合病毒进行实验，这种病毒是由两种不同的腺病毒株基因混合而成的。由此产生的嵌合病毒，称为enadenotucirev，这种人造病毒对于免疫系统而言是未知事物，它似乎比正常的腺病毒更能避开免疫系统。尽管免疫系统最终会识别这种病毒，但该团队设计这种病毒的生命周期非常短，使它能够在被免疫系统捕获之前复制并感染许多癌细胞。 ▲PsiOxus公司的enadenotucirev“寄生”在肺癌细胞中 某些类型的转移癌或许不能通过静脉给药治疗。神经外科医生、哈佛医学院的研究者E. Antonio Chiocca解释说，需要特别考虑大脑中的转移。他的团队正在发起一项由美国国立卫生研究院（NIH）赞助的试验，试验对象是罹患一种名为胶质母细胞瘤的脑癌的患者，一种溶瘤HSV将被直接注射到脑瘤中。 直接将病毒注射至肿瘤仍可能在溶瘤病毒领域占据一席之地。腹膜腔的癌症（如膀胱癌和卵巢癌）很难通过静脉输注来治疗。对于这些癌症，直接向腔内注射治疗可能会诱导出肿瘤应答。已经有一家公司——位于圣地亚哥的Genelux正在通过将溶瘤病毒直接注射到人体腹膜来治疗转移性卵巢癌。 溶瘤病毒如此受人关注，很大程度上是因为它们有可能与免疫疗法相结合。安进公司的一项试验将Imlygic与Keytruda联用，后者是一种免疫治疗抗体，靶向程序性细胞死亡受体1（PD-1）。 为了更好地与免疫疗法相结合，一些公司正在进一步改良其病毒。PsiOxus公司已经开发了一个平台，在这个平台中，免疫激活元件（如细胞因子）的基因被插入到溶瘤病毒中。当工程改造的病毒进入细胞时，这种基因的表达会产生细胞因子和其他免疫激活元件，包括抗体、T细胞结合配体，或三者的组合，以激发针对宿主癌细胞的免疫应答。 在这一领域仍有一些重大的障碍需要克服，包括接受溶瘤治疗的患者是否最终会产生抗体来中和后续给药的病毒。与此同时，将特定病毒与免疫疗法（如检查点抑制剂）结合起来，不仅提供了治疗全身多处肿瘤的机会，而且还能使溶瘤病毒更加主流。Zindrick说，“人们现在才真正开始了解溶瘤病毒”，“现在是进入这个领域的绝佳时机”。 参考文献：Nature Medicine 2017;23:652-655 |
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