儒道心学 2019 | 金玮：射血分数保留心衰治疗新曙光

21世纪初之前，射血分数保留心衰（HFpEF）通常被称为“舒张性心力衰竭”，主要涉及舒张功能障碍、左心室明显肥厚的病症。21世纪初之后，HFpEF被认为是一个具有多种病理生理学和多器官功能障碍的疾病；如何改善HFpEF患者症状、管理合并症以及探索HFpEF治疗的新靶点是临床医师倍感兴趣的话题。8月23日至25日，第一届“儒道心学”国际心血管病会议在安徽合肥召开。会议期间，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的金玮教授，以射血分数保留心衰治疗的新曙光为主题进行了精彩阐述。

HFpEF的认识演变

1991年首次提出舒张性心衰的概念，2008年欧洲心衰指南提出射血分数保留心衰概念。2016 ESC及2018中国心力衰竭指南提出HFpEF的诊断标准：（1）具有心衰的症状和体征；（2）脑钠肽水平升高，BNP＞35 pg/mL或NT-proBNP大于125 pg/mL；（3）结构性相关的心脏病或舒张功能不全。

HFpEF常见于年龄较大的女性患者，占心衰人群的50%左右。HFpEF预后不容乐观，纵观全球HFpEF患者绝对死亡率高。在中国，HFpEF患者出院后累计5年生存率与HFrEF和HFmrEF患者相当。

HFpEF的预测评估系统

一、H₂FPEF评分系统

2018年发表于Circulation的荟萃分析提出H₂FPEF无创评分系统，可根据6项临床标准和超声指标对原因不明劳力性呼吸困难患者进行评估。H₂FPEF评分越高，诊断为HFpEF的可能性越大：（1）低评分（0分、1分），可排除HFpEF；（2）中等评分（2-5分），需进一步检查明确诊断；（3）高评分（6-9分），可确诊HFpEF（图1）。

---

图1. H₂FPEF评分标准

---

二、HFA-PEFF评分系统

2018年ESC的心衰学术会议上，有学者提出HFA-PEFF评分系统，主要有以下四点：

（1）Pre-test初步检测，全科医生进行检查前评估，包括心衰症状或体征、合并症、心电图、普通超声心动图等。

（2）Evaluation诊断检查，通过超声心动图和利钠肽进行综合评分，是最具创新的部分。评分＜2分排除HFpEF，评分≥5，可确诊HFpEF；评分2~4分属于灰色区域，需进行进一步检查明确诊断。

（3）Further examination进一步检查，综合评分处于灰色区域的患者进行运动负荷超声心动图和有创血流动力学检查。

（4）Final 病因检查，包括活动耐量测试或心肺运动试验、心脏或心肌外组织活检、心肌显像、基因学检测等。

HFpEF的治疗策略——从病理生理机制到临床实践

一、微循环炎症之NO-cGMP-PKG通路

（1）无机亚硝酸盐

硝酸盐类可提供活性NO，改善内皮舒张功能。研究表明，静脉注射和口服亚硝酸钠可改善患者活动后PCWP水平、增加心脏每搏输出量；口服亚硝酸盐，可改善活动耐量和外周血管顺应性。ACC 2018年会上公布的INDIE-HFpEF研究结果，不支持HFpEF患者使用吸入、雾化的无机亚硝酸盐缓解症状。

（2）沙库巴曲缬沙坦

沙库巴曲缬沙坦在治疗射血分数降低的心衰患者中有重大突破。PARAMOUNT研究是一项国际合作性随机、双盲、多中心的对照研究，旨在评估沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦用于HFpEF患者的疗效及安全性。PARAMOUNT 2期临床试验结果显示，在第12周时沙库巴曲缬沙坦使HFpEF患者NT-proBNP水平降低23%；在第36周时，沙库巴曲缬沙坦使HFpEF患者左心房容积减少7%，NYHA改善9%。

（3）维利西呱Vericiguat

SOCRATES研究结果表明，Vericiguat较安慰剂12周治疗未明显改变NT-proBNP水平及左心房容积，NT-proBNP降幅可能与药物剂量依赖性相关，10mg高剂量组KCCQ评分显著提高。

（4）IL-1抑制剂-阿那白滞素nakinra

D-HART研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究，纳入12例hsCRP＞2 mg/L的HFpEF患者。2周后，用药组（阿那白滞素）患者最大耗氧量峰值显著降低。D-HART2研究纳入30例hsCRP＞2 mg/L的HFpEF患者，24周后，用药组患者hsCRP和NT-proBNP水平显著下降，活动耐量改善。

二、心肌代谢障碍治疗新靶点

（1）能量代谢

能量代谢障碍治疗的新靶点均有相关研究在HFpEF患者中展开，包括肉毒碱棕榈酰转移酶—1抑制剂、脂肪酸β—氧化抑制剂曲美他嗪、线粒体功能增强剂等。

（2）铁代谢

慢性心衰患者心肌细胞内铁含量下降20%~30%，补充铁剂是否可改善HFpEF患者症状和活动耐量？FAIR-HFpEF研究是一项羧基麦芽糖铁作为静脉补铁药物与安慰剂比较的随机双盲、平行对照研究，目前正在临床展开中。

（3）糖代谢——SGLT2抑制剂

SGLT2抑制剂既可强化降糖也有心血管获益，同时可降低HFpEF患者的再住院风险。SGLT2抑制剂是一种排糖型的降糖药物，通过尿液排出葡萄糖和Na 离子，减轻心脏的前、后负荷。此外，SGLT2抑制剂还有抑制重构、增加β羟丁酸的氧化（优于脂肪酸氧化）的作用，发挥三重心肌保护作用。近日刚公布的DAPA-HF研究结果表明，SGLT2抑制剂达格列净可降低HFrEF患者心血管死亡和心衰再住院风险。备受关注的DELIVER研究也正在进行中，旨在评估达格列净10mg与安慰剂相比，在HFpEF人群中降低心血管死亡或心衰事件的复合发生率方面的风险。SGLT2抑制剂让HFrEF患者“金三角”治疗方法发展为更加多元化。

三、细胞/细胞外基质结构异常

细胞/细胞外基质结构异常的新靶点包括肌联蛋白Titin、吡非尼酮和螺内酯。肌联蛋白Titin通过改变肌联蛋白“僵硬度”，改善HFpEF患者舒张功能，改善症状的相关研究后续待开展。吡非尼酮既往多用于肺纤维化的治疗，目前将该药物用于治疗HFpEF患者的研究正在进行当中。

TOPCAT研究结果表明，与接受安慰剂的患者比较，螺内酯组主要复合终点事件发生率没有显著减少。研究人员之后分析TOPCAT研究存在人群差异，1678例俄罗斯和格鲁吉亚患者vs. 1767例美国、加拿大、巴西和阿根廷的患者，主要复合事件发生率存在4倍的差异。另一项关于螺内酯用于HFpEF患者的SPIRIT-HF研究正在开展中。

四、CardioMEMS装置

2011年公布的CHAMPION研究，是目前最大的关于CardioMEMS装置的随机对照单盲前瞻性研究，研究人员通过检测数据调整治疗方案，将肺动脉压平均值维持在10~25 mmHg。研究纳入119例HFpEF患者，平均随访17.6个月，患者的再住院率降低了50%（p=0.0001）。2016年ESC心衰指南中，无线肺动脉压检测获得Ⅱb类推荐（B级证据）。

总 结

金玮教授在最后总结道，目前HFpEF患者的生存状态不佳，减轻患者症状、治疗合并症以及加强疾病管理仍是临床医师重点关注的问题。HFpEF诊断可结合HFpEF的评分系统（如H₂FPEF、HFA-PEFF）帮助决策，临床中更多关于HFpEF新靶点的研究也正在开展，未来可期！

本文内容为《门诊》杂志原创内容 转载须经授权并请注明出处。