 引用本文 刘瑶，金立军.达格列净在心力衰竭中的应用及作用机制的研究进展［J］.实用心脑肺血管病杂志，2021，29（11）：5-9. DOI：10.12114/j.issn.1008-5971.2021.00.255. 摘 要  近年来尽管抗心力衰竭（HF）药物不断更新，但HF患者的住院率和死亡率仍居高不下，因此迫切需要寻找新的治疗靶点以改善HF患者预后。《2021 ACC优化心力衰竭治疗决策路径专家共识》和《2021 ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》均将钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）-2抑制剂纳入射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）一线治疗药物，并开启了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂和SGLT-2抑制剂治疗HFrEF的“四驾马车”时代。 达格列净作为SGLT-2抑制剂的代表药物之一，最初是作为降糖药物，但近年多项研究表明，其可有效降低心血管死亡及HF再住院风险。2021年2月，达格列净HF治疗适应证在中国获批，并成为首个在中国用于治疗非糖尿病HF患者的SGLT-2抑制剂。  1 达格列净在HFrEF患者中的应用 2019年完成的DAPA-HF研究是首个针对HFrEF患者采用SGLT-2抑制剂治疗的研究，该研究是一项由20个国家410个中心参与的随机、双盲、对照Ⅲ期临床试验，共包括4744例HFrEF患者，分别给予达格列净10mg/d或安慰剂治疗，结果显示，在HF标准治疗基础上增加达格列净可有效降低HFrEF患者心血管死亡风险和HF恶化风险，伴或不伴糖尿病患者中上述获益均存在；全因死亡风险降低17%，证实了达格列净可有效改善HFrEF患者临床结局，并揭示了达格列净治疗HF的获益机制并非是拮抗T2DM对心肌细胞的糖脂毒性。《2021 ACC优化心力衰竭治疗决策路径专家共识》和《2021 ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》均将SGLT-2抑制剂纳入HFrEF一线治疗药物，并开启了ACEI/ARB/ARNI、β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂和SGLT-2抑制剂新四联疗法治疗HFrEF的“四驾马车”时代。2021年3月，MCMURRAY等提出治疗HFrEF的新流程，即患者经利尿剂治疗达到临床等量体液后可以启动这一治疗流程：第一步，同时使用β-受体阻滞剂和SGLT-2抑制剂；第二步，1~2周内，若患者血压可耐受，加用ARNI；第三步，1~2周内，若患者血钾水平正常且无严重肾功能损伤，加用醛固酮受体拮抗剂。需要强调的是，治疗流程的排序应遵循以下几个原则：第一，每种类别药物的获益与其他类别药物的获益无关。第二，基础药物以小剂量起始可有效降低患者死亡率和住院率；但达格列净的起始剂量与目标剂量相同，均为10 mg/次、1次/d。第三，增加的新药物获益应大于现有药物滴定剂量的获益。第四，正确的治疗流程排序可以提高患者的安全性和耐受性。第五，开始治疗后的30d内可以看到获益情况，故应在4周内逐步完成治疗流程。 在中国，城市HF患者的住院费用占HF患者总住院费用的66%。因此，对于已接受HF标准治疗的HFrEF患者，除考虑治疗效果外，经济效益也是医疗决策的考虑因素。国内学者YAO等以一名65岁的HFrEF患者为基本案例建立马尔可夫模型，建模时间超过15年，评估了添加达格列净的成本、质量调整生命年（QALY）和增量成本-效果比（ICER），结果表明，与HF标准治疗相比，HF标准治疗+达格列净（10 mg/次，1次/d）是一种非常具有成本效益的策略，若HFrEF患者预期寿命长且依从性良好，可能会从达格列净治疗中获益更大。 2 达格列净在HFpEF患者中的应用 HFpEF又称为舒张性心力衰竭（DHF）。HFpEF占所有HF患者的50%以上，且近年来其患病率仍在持续升高。2020年，HFpEF和HFrEF的相对患病率分别为69%、31%，可见HFpFF已成为最常见的HF类型。HFpEF患者通常伴有不同程度的心肌结构、心肌细胞改变，包括心肌细胞肥大、纤维化和炎症，影响左心室舒张功能，从而引起左心室舒张末期压力升高和劳力性呼吸困难。 近年来，慢性系统性炎症或代谢紊乱引起的心外膜脂肪组织炎症逐渐受到关注，而促进心外膜脂肪组织聚积或炎症反应可增加HFpEF发生风险，故心外膜脂肪组织可能成为干预HFpEF的重要靶点。研究表明，达格列净可减轻患者体质量，其中60%~70%是脂肪组织，主要包括内脏组织和皮下组织，进而可以减少心外膜脂肪组织的聚集和炎症，故达格列净可能成为治疗HFpEF的新型药物。既往研究表明，HFpEF患者使用神经激素调节剂治疗时，存在随左心室射血分数（LVEF）升高治疗效果下降的情况。2021年，ARNI成为第1个被美国FDA批准用于治疗HFpEF的药物，但目前中国尚无特定药物被批准用于治疗HFpEF。达格列净独特的作用机制及DECLARE-TIMI58研究和DAPA-CKD研究结果表明，达格列净可能对HFpEF患者产生有益影响。正在进行的DELIVER试验是一项国际、多中心、平行、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，主要评估达格列净10 mg/d与安慰剂对HFpEF患者的影响，其主要结局指标是心血管死亡和HF再住院或紧急HF就诊，期待研究结果的公布能给HFpEF患者的治疗提供新的证据。 ⚪编辑：陈素芳 |
|
|
