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心力衰竭，简称“心衰”，是各种心血管疾病的终末阶段，被称为“心血管病的最后战场”。近期，阜外医院胡盛寿院士、王增武教授等发表的最新调查结果显示，在我国≥35岁居民中，加权后心衰患病率为1.3%，即大约1370万人患有心衰，相较2000 年心衰患病率增加了44%。研究者同时指出，心血管病死亡率高居首位。心衰患病率增长迅速，住院率和病死率居高不下，持续消耗着大量的医疗资源。因此，新的药物作用靶点及新型药物的研发势在必行。既往20年，金三角降低了心衰患者的死亡率，数年前ANRI对比ACEI使心衰死亡率进一步降低。 SGLT2抑制剂，即钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂，是一种新型降糖药，主要通过选择性抑制位于肾脏近曲小管的SGLT2来阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄量，从而发挥降糖作用。目前上市的药物主要有达格列净、卡格列净和恩格列净。上述药物在上市前进行的心血管结局研究（CVOT）显示SGLT2抑制剂可带来心血管获益。由此，SGLT2抑制剂开始了在心血管领域的探索，并逐渐深入至慢性心衰治疗中。本文将对SGLT2抑制剂在慢性心衰治疗中研究进展进行概述。 1 SGLT2抑制剂在糖尿病患者中的心血管获益 口服降糖药种类繁多，但传统降糖药物中，仅二甲双胍具有明确心血管获益。新型口服降糖药物中，DPP4抑制剂虽证实了心血管安全性，却未证实心血管获益。GLP1受激动剂也仅有部分研究显示了其对心血管的保护作用。但是，目前公布的所有SGLT2抑制剂相关CVOT研究却一致显示SGLT2抑制剂可带来明确心血管获益。 1.1SGLT2抑制剂在糖尿病患者中的CVOT研究 SGLT2抑制剂在糖尿病患者中的CVOT研究主要包括EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI58和CREDENCE研究。2015年公布的EMPA-REG OUTCOME研究显示，恩格列净能在标准治疗的基础上，显著降低MACE事件（即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险达14% (P=0.04) ，降低全因死亡风险达32%（P<0.001），同时能够降低心血管死亡风险达38% (P<0.001)。恩格列净是全球首个经RCT研究证实长期心血管安全性良好且心血管死亡风险降低最明显的口服降糖药物。2017年公布的CANVAS Program 研究显示，与安慰剂组相比，坎格列净组显著降低MACE事件风险达14% (P=<0.0001)，但复合终点的各组分及全因死亡在两组之间的差异并未达到统计学差异。与安慰剂组相比，卡格列净组可使心衰住院风险降低33%，心衰住院或心血管死亡复合终点降低22%。2018 年公布的DECLARE-TIMI 58 研究显示，达格列净组可观察到MACE事件风险降低，但尚未达到统计学差异。两组对比，全因死亡无显著差异。但与安慰剂相比，达格列净可使心衰住院风险降低27%，心衰住院或心血管死亡复合终点降低17%。CREDENCE研究是卡格列净侧重于肾脏风险的一项研究，其中50％合并心血管疾病，该试验进一步证实了卡格列净在CANVAS Program研究中报道的心血管保护作用。 另有一项真实世界研究，EMPRISE研究，收集了2014年至2019年恩格列净在美国的临床使用数据，旨在分析恩格列净在真正世界中的相对有效性与安全性。最终的研究结果尚未公布，但2018年11月公布的EMPRISE研究初步结果显示：与DDP4抑制剂相比，无论2型糖尿病患者是否合并心血管疾病，恩格列净都能降低患者的心衰住院风险。这一结果为具有里程碑意义的EMPA-REG OUTCOME试验提供了支持。 1.2不同SGLT2抑制剂在糖尿病患者中心血管获益差异 虽然三种SGLT2抑制剂COVT研究结果均证实了其心血管获益，但不同药物之间仍显示出了差异。3个代表性研究中，DECLARE-TIMI58研究样本量最大、随访时间最长，但获得的阳性结果却也是最少的。研究显示，达格列净仅仅能够降低次要终点，降低心衰住院以及心衰住院或心血管死亡复合终点，而并不能降低主要终点事件MACE事件风险，也不能降低全因死亡风险。而相比之下，恩格列净和卡格列净取得了更好的研究结果，二者均可降低MACE事件风险。其中，恩格列净研究结论最为突出，不仅降低了MACE事件风险，同时降低了全因死亡风险，而且各种风险降低幅度均高于或等于另外两种药物，降低心血管死亡风险可高达38%，效果显著。而卡格列净虽然降低了MACE事件风险，但复合终点的各组分及全因死亡与对照组之间的差异并未达到统计学差异。这可能与各研究入选患者基线水平不同相关，EMPA-REG OUTCOME研究入选人群中99%合并心血管疾病，CANVAS Program、DECLARE-TIMI58研究分别仅合并65.6%和40.6%心血管疾病，其余入选人群为合并有心血管危险因素。 针对药物安全性，因为SGLT2抑制剂经尿排糖，泌尿生殖系感染较为常见。CANVAS Program研究显示，卡格列净可增加截肢风险，但CREDENCE研究的次要终点指出卡格列净总体安全性良好，与安慰剂相比，不增加下肢截肢或骨折风险。 综上，依据目前研究证据，在糖尿病患者中，恩格列净心血管获益最大，卡格列净不良反应最为严重。不同药物代表性研究之间的区别，详见表1。 表1 不同SGLT2抑制剂代表性研究对比 注：a：CANVAS Program研究报道中位随访时间为188.2周，经计算约等于3.6年； b：MACE事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中； c：（-）代表试验结果为阴性，未显示降低相应心血管风险； 2 SGLT2抑制剂在不合并糖尿病的HFrEF患者中的心血管获益 2019年ESC大会最新公布的DAPA-HF研究证实SGLT2抑制剂在不合并糖尿病的HFrEF患者中同样存在获益， DEFINE-HF研究也进一步支持了该结论。 2.1SGLT2抑制剂在不合并糖尿病的HFrEF患者中的研究 DAPA-HF研究是第一个公布的SGLT2抑制剂对不合并T2DM的HFrEF患者预后影响的研究。结果显示，在心衰标准治疗基础上，加用达格列净可显著降低心血管死亡或心衰恶化（包括因心衰住院或紧急就诊）风险26%（P=0.00001），降低心血管死亡风险18%（P=0.029），降低心衰恶化风险达30%（P=0.00003），而且可以显著降低全因死亡风险达17%（P=0.022），显著改善患者KCCQ生活质量评分达15%（P<0.001）。亚组分析显示，无论是否合并糖尿病，无论基线是否使用ARNI，达格列净均显著降低心血管死亡或心衰恶化风险。安全性分析结果显示：达格列净总体安全性良好，低血糖、低血容量和肾损伤事件的发生率均与安慰剂相当。2019年9月，美国心衰学会(HFSA）公布的DEFINE-HF研究显示，对于伴或不伴T2DM的HFrEF患者，应用达格列净6-12周均可改善HFrEF患者临床症状和生活质量，优化心衰患者易损期治疗策略，且早期使用早期获益。 达格列净正在进行的DETERMINE-Reduced研究将评估其对HF患者运动能力的影响。EMPEROR-Reduced研究旨在评估恩格列净在HFrEF患者中降低心血管死亡和心衰住院方面的效果。CHIEF-IHF研究旨在收集真实世界证据，支持卡格列净在心血管领域方面的新适应症。该研究预计在美国注册约1900名成人心衰患者，其中既包括糖尿病患者，也包括非糖尿病患者。 2.2SGLT2抑制剂在HFrEF治疗中的应用前景 DAPA-HF研究结果令人振奋，SGLT2抑制剂有望为慢性心衰治疗带来历史性变革。但目前循证证据尚少，需要更多的RCT研究和真实世界研究进一步论证。恩格列净和卡格列净对HFrEF患者心血管死亡和心衰住院的影响也需要相应的临床研究进行评估。随着目前正在进行的EMPEROR等大型研究结果的公布，SGLT2抑制剂对HFrEF患者心血管预后的作用将更加明确。 DAPA-HF研究证实达格列净在应用ARNI的基础上进一步降低了心血管死亡或心衰恶化风险。PARADIGM研究因提前达到研究终点而提前终止了试验，ARNI上市应用于临床后也获得了一致性好评。若SGLT2抑制剂能在现有的最佳药物治疗基础上进一步降低心衰患者心血管死亡，势必会成为我们攻克心衰难题的最强后备力量。但DAPA-HF研究中ARNI使用率仅达到了11%，说服力有限。未来需要更多设计严谨的临床研究来证实SGLT2抑制剂能否在应用ARNI前提下进一步降低了心血管死亡或心衰恶化风险。 3 SGLT2抑制剂在HFpEF患者中的心血管获益 HFpEF在心衰患者中占比最多，但目前临床上缺乏有效的治疗方法来改善HFpEF患者的预后，许多在HFrEF患者中被证实有效的药物均未能在HFpEF的临床试验中获得令人满意的结果。今年ARNI公布的PARAGON研究也只是一个中性的结果。HFpEF的表型复杂，合并症较多，是慢性心衰管理的难题。目前正在进行的DELIVER和DETERMINE- Preserved试验将评估达格列净用于HFpEF患者的疗效和安全性。 与此同时，恩格列净和卡格列净也在进行相关研究。EMPEROR-Preserved研究将评估恩格列净在HFpEF患者中降低心血管死亡和心衰住院方面的效果。SGLT2抑制剂能否改变历史，攻克世界难题，成为第一个改善HFpEF患者预后的药物，值得我们共同期待。 4 作用机制 糖尿病是心血管疾病高危因素，降糖可带来心血管获益。但SGLT2抑制剂能够在众多降糖药物中脱颖而出，且DAPA-HF研究证实即使不合并糖尿病，GLT2抑制剂仍能降低HFrEF患者心血管死亡和心衰恶化风险，以上证据说明SGLT2抑制剂心血管获益来源于降糖，却绝不局限于降糖，但具体获益机制尚不明确，目前认为可能存在以下机制： （1）通过纠正高糖毒性、改善血脂紊乱，减少氧化应激，增加心肌对葡萄糖的氧化，增加ATP的合成，从而改善心肌细胞能量代谢。 （2）通过利钠和利尿作用减轻前负荷，即容量负荷，由于其独特的排糖利尿机制，SGLT2抑制剂主要减少组织间液容量，而对血容量影响较小，所以，减轻容量负荷时并没有减少组织灌注。而传统袢利尿剂，在减轻容量负荷时则会减少有效血容量。所以，二者相比，袢利尿剂虽然利尿效果更佳，但却不能改善心衰预后，而SGLT2抑制剂虽然利尿效果劣于袢利尿剂，却能改善慢性心衰预后。 （3）通过降低动脉血压和改变血管功能来减轻心脏后负荷。 （4）SGLT2抑制剂直接抑制心肌Na+/H+交换，增加线粒体Ca+水平，加强心肌收缩功能，从而发挥心脏保护作用。 （5）通过抗炎、抗心肌纤维化和改善心室重构延缓心衰进展。 （6）SGLT2抑制剂可通过控制糖尿病患者发生心衰的多种危险因素而降低心衰风险，如高血压、动脉硬化、糖尿病肾脏、高尿酸、肥胖等。 SGLT2抑制剂心血管获益机制仍在探索阶段，短期获益机制与长期获益机制可能存在不同，血流动力学的改变可能在其中发挥重要作用，不同作用机制之间可能存在交互影响。动物实验发现的作用机制是否同样适合人类有待进一步考证，作用机制在HFrEF和HFpEF中是否存在差异也尚不明确。未来需要更多专家、学者进行更多相关研究以解释上述疑问。明确获益机制有助于SGLT2抑制剂更精确地应用于慢性心衰治疗，指导临床选择最恰当的适应症，获得最佳疗效。 5 总结与展望 SGLT2抑制剂在糖尿病患者中心血管获益明确，DAPA-HF研究证实SGLT2抑制剂对不合并糖尿病的HFrEF患者仍然具有心血管保护作用，目前三种SGLT2抑制剂均在进行HFrEF和HFpEF患者心血管获益相关研究，结果值得期待。目前针对SGLT2抑制剂的心血管获益机制存在一些假说，但仍需更多研究进行进一步探索。2019ESC/EASD指南 已推荐SGLT2抑制剂用于合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或心血管风险为高危/很高危的糖尿病患者。基于越来越多的循证证据，我们可以期待，在不久的将来，SGLT2抑制剂可能会改写指南，成为心衰患者的基础治疗药物，将心衰治疗从“金三角” 扩展为“四重奏”。 作者：李 影 孙志军（中国医科大学附属盛） |
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