学术荟萃｜葛均波：2019年心血管治疗进展回顾

　转眼间又是一年就要过去了，现将2019年心血管介入治疗领域可能改变目前临床实践的重要研究和亮点研究回顾如下。

（一）、血管紧张素受体脑啡肽抑制剂（ARNI）在心衰治疗中的优势和地位进一步得到巩固

　　ARNI是心衰领域近20年来突破性的创新心衰药物，2019年关于ARNI的多项研究公布，进一步证实了血管紧张素受体脑啡肽抑制剂沙库巴曲/缬沙坦在心衰多个亚组治疗中的优势和地位。

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ARNI对HFrEF患者心脏结构和功能的改善

　　2019 ESC公布的PROVE-HF研究是一项多中心、开放标签的单臂组研究，52周随访后发现，在接受沙库巴曲缬沙坦治疗的射血分数降低的心衰（HFrEF）患者中，NT-proBNP水平显著降低，与心脏重构相关的多个指标（LVEF，LVEDVI，LVESVI，LAVI和E/e′比值）均取得显著改善，并首次证实NT-proBNP的降低与心脏重构的改善显著相关。该研究进一步支持ARNI应作为HFrEF的首选用药。

　　2019 ESC同期公布的EVALUATE-HF研究一项前瞻性、多中心、随机、双盲、对照研究，旨在评价ARNI相比依那普利对心脏血管重构和心室-血管偶联（评价心脏机械做功效率）的疗效，12周随访结果显示，ARNI或依那普利均未能改善主动脉阻抗这一主要终点，但相比依那普利，ARNI在左房容积指数、LVESVI、LVEDVI和E/e′比值方面有更为显著的改善。该研究证实了ARNI对心脏重构改善的早期获益，提示我们在临床上积极使用沙巴库曲缬沙坦更快逆转患者左心室重构的必要性。

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ARNI对急性失代偿心力衰竭（ADHF）患者的作用

　　2019 ACC和2019 ESC公布的PIONEER-HF研究一项前瞻性、多中心、双盲、随机对照研究，旨在评价因ADHF住院后病情稳定的HFrEF患者中，与接受依那普利相比，住院期间使用ARNI的获益情况。12周随访结果显示，无论是新诊断心衰或是慢性心衰急性加重患者，院内起始ARNI治疗较依那普利进一步降低NT-proBNP水平，且临床复合事件（心血管死亡和心衰再住院）发生率更低。

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ARNI在HFpEF患者中的疗效

　　射血分数中间值的心衰（HFmrEF，EF 40%~49%）和射血分数保留的心衰（HFpEF，EF＞50%）患者越来越受到重视，尽管众多研究证实了ARNI沙库巴曲/缬沙坦在射血分数降低的心衰（HFrEF）和急性失代偿心衰患者中的治疗作用，它在HFmrEF 和HFpEF患者中的作用尚不明确。

　　2019 ESC公布的PARAGON- HF研究是一项前瞻性、随机、双盲、平行组、阳性对照试验，纳入了4,822名年龄≥50岁的HFpEF患者，这些患者存在心力衰竭的症状和体征，在过去6个月内EF≥45%，NYHA II-IV级，存在结构性心脏病的证据，NT-proBNP水平升高，且正在接受利尿剂治疗，旨在确定ARNI在HFpEF患者中的疗效和安全性，主要终点是心血管死亡和总心衰住院事件的复合事件终点。研究发现，与缬沙坦单药治疗相比，ARNI在主要终点事件方面无显著统计学差异，但ARNI可以降低总心衰住院率，在平均射血分数较低（≤57%）及女性HFpEF患者中使用ARNI可以取得更多的临床获益。此外，ARNI对于射血分数中间值心衰患者具有潜在的临床获益。

　　HFmrEF和HFpEF患者具有不同的临床特征和病因，临床异质性很强，尽管PARAGON-HF总体研究结果阴性，但提示我们将来针对不同亚组人群有必要进行特定的随机对照研究，详细探讨并验证上述亚组的发现，有助于我们明确哪些患者可以从ARNI治疗中获益。

（二）、降糖药物SGLT-2抑制剂在心衰中的应用

　　DECLARE-TIMI 58 研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，旨在评估 SGLT-2 抑制剂达格列净对合并CV 危险因素/CVD的2型糖尿病（T2DM）患者心血管结局的影响。2018 AHA公布的总体人群研究随访4.2年结果显示，在主要疗效终点方面，与安慰剂组相比，达格列净组显著降低心衰住院（hHF）或心血管死亡复合终点达 17%，肾脏事件风险降低 47%，不增加低血糖发生率，证实了了GLT-2抑制剂达格列净在一级预防中的获益。2019 ACC公布的DECLARE-TIMI 58亚组分析纳入3584例既往有心梗病史的T2DM患者，随访5年结果显示，在标准治疗的基础上，达格列净显著降低心梗合并T2DM患者MACE（心衰住院或心血管死亡复合终点）风险达 16%，进一步确立了达格列净在二级预防中的治疗地位。基于 DECLARE-TIMI 58总人群研究的循证证据，2019 ACC/AHA 心血管疾病一级预防指南推荐二甲双胍联合SGLT-2抑制剂达格列净用于心血管疾病一级预防用药。

　　2019 ESC公布的DAPA-HF研究是一项多中心、平行组、随机、双盲研究，第一次在HFrEF患者中评价心衰标准治疗的基础上，加用SGLT-2抑制剂达格列净的临床获益。主要终点为从随机化到首次发生心血管死亡、心衰住院或因心衰紧急就诊的时间。中位随访18.2个月结果显示，与心衰标准治疗相比，联合使用SGLT2抑制剂可降低主要终点的相对风险26%，其中全因死亡风险降低17%，心血管死亡风险降低18%，心衰恶化风险降低30%，KCCQ生活质量评分也得到显著改善。另外， DAPA-HF研究中达格列净在的安全性结果与既往研究一致，低血糖发生率、低血容量和肾损伤事件的发生率与安慰剂组相当。

　　DAPA-HF研究在DECLARE-TIMI 58研究亚组分析的基础上，首次证实无糖尿病的HFrEF患者在规范化治疗的基础上，也可从SGLT-2抑制剂达格列净的治疗中显著获益。DAPA-HF研究是继PARADIGM-HF研究之后，首次证实降低HFrEF患者死亡率的临床研究，是HFrEF药物治疗的重大进展，具有划时代的意义，为改善HFrEF患者预后提供了一项新选择，同时将SGLT-2抑制剂达格列净的治疗作用由糖尿病领域拓展到心衰领域，由一种降糖药跨界成为一种治疗HFrEF的心衰药物。

（三）、抗血小板治疗策略及时程优化选择

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合并T2DM的稳定性冠心病抗血小板策略

　　已经存在CAD且合并有T2DM的患者发生心梗、卒中等心脑血管不良事件的风险会显著升高，血小板相关的血栓形成是导致这些缺血性不良事件的重要原因之一。因此在这类人群中，标准的阿司匹林单药治疗可能是不够。

　　2019 ESC公布的THEMIS研究是一项随机、双盲、对照研究，旨在对比合并T2DM的稳定性冠心病人群中阿司匹林基础上联合使用替格瑞洛的有效性。研究的主要有效性终点为心血管死亡、心肌梗死和脑卒中，主要安全性终点为TIMI大出血事件。中位随访39.9个月研究结果显示，在阿司匹林基础上，联合使用替格瑞洛显著降低主要终点事件风险10%，对于先前曾接受PCI的患者，替格瑞洛组显著降低主要终点事件风险15%，但TIMI大出血均显著增加，而致死性出血与阿司匹林单药组相比没有明显差异。

　　该研究提示，对于稳定性冠心病合并T2DM的患者可以从替格瑞洛治疗中获益，但出血风险增加。对于此类患者用药需进行危险分层，通过患者的栓塞风险、出血风险等危险因素进行评价，合理制定抗血小板治疗策略。

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新一代药物支架时代PCI术后抗血小板治疗策略和时程

　　冠状动脉药物洗脱支架置入术后双联抗血小板治疗（DAPT）的方案和时程一直存在争议，新一代P2Y12抑制剂普拉格雷和替格瑞洛相比前代药物氯吡格雷产生更强效、更快速且更一致的血小板抑制作用，在高危PCI患者DAPT方案中的地位越来越高；同时，新一代药物支架时代，较短的DAPT时程亦越来越受到肯定。

　　2019 ACC公布的STOPDAPT-2试验是一项由医生发起的开放标签的前瞻性、多中心、随机对照试验，旨在比较成功的钴铬合金依维莫司洗脱支架（CoCr-EES）置入术后与标准的12个月DAPT相比，1个月的阿司匹林 P2Y12抑制剂DAPT，随后氯吡格雷单药治疗至12个月的抗血小板治疗策略的疗效，主要终点为12个月时心血管死亡、心肌梗死、卒中、明确的支架内血栓形成（ST）或TIMI大/小出血的复合终点。该研究表明，CoCr-EES置入后采用1个月DAPT然后给予氯吡格雷单药治疗的抗血小板方案，与标准DAPT方案相比带来了缺血和出血事件的净临床获益，出血事件显著减少，而缺血事件没有显著增加。

　　2019 ACC公布的SMART-CHOICE是一项开放标签的前瞻性、多中心、随机非劣效性研究。旨在比较DES置入术后与标准的12个月DAPT相比，3个月的阿司匹林 P2Y12抑制剂DAPT，随后P2Y12抑制剂单药治疗至12个月的抗血小板治疗策略的疗效，研究的主要终点事件为术后12个月的主要不良心脑血管事件（MACCE），包括全因死亡、心肌梗死或卒中，出血事件包括出血学术研究联合会（BARC）2-5型出血，净不良临床事件为全因死亡、心肌梗死、卒中及出血的复合终点。结果显示，3个月DAPT在降低MACCE方面不劣于标准DAPT方案，但降低了出血风险。

　　2019 TCT公布的TWILIGHT研究一项国际多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估PCI术后短期（3个月）DAPT后替格瑞洛单抗的安全性和临床获益。该研究入选了至少合并一项临床高危因素和一项血管造影特征高危因素的DES植入患者，主要终点设置为12个月内的BARC 2、3或5型出血，关键次要终点为全因死亡、非致死心梗与非致死卒中的缺血复合终点。研究结果显示对于接受PCI的高危患者，与替格瑞洛联合阿司匹林标准时程相比，3个月DAPT后替格瑞洛单药治疗组的临床相关出血发生率较低，而死亡、心梗或卒中风险未增加。

　　DAPT是急性冠状动脉综合征（ACS）患者的标准治疗。前期研究表明，普拉格雷和替格瑞洛对于ACS患者的效果优于氯吡格雷，并且两种药物均获得了用于ACS（伴或不伴ST段抬高）患者的Ⅰ类推荐。然而，在计划接受有创检查的ACS患者中，目前仍缺乏比较替格瑞洛治疗和普拉格雷为基础的DAPT治疗相对优势的数据。2019 ESC公布的ISAR-REACT 5研究是一项多中心、随机、开放性标签临床研究，旨在比较ACS住院并计划进行冠脉造影的患者，替格瑞洛或普拉格雷为基础的DAPT治疗策略对患者预后的影响。主要终点为1年时死亡、心肌梗死或卒中的发生率。研究结果显示，与替格瑞洛为基础的DAPT相比，普拉格雷组显著降低了死亡率、心肌梗死或脑卒中的复合终点发生率，且没有增加出血风险。

（四）房颤合并冠心病联合抗栓策略选择

　　2019 ACC公布的AUGUSTUS是一项大型、前瞻性、多中心的随机化研究，旨在对比近期发生ACS或接受PCI的房颤患者中阿哌沙班与华法林联合P2Y12单抗与DAPT治疗的安全性。研究的主要终点是严重或非严重的临床相关的大出血（ISTH）或临床相关的非大出血事件，关键次要终点是全因死亡及全因住院治疗构成的复合终点。研究结果显示，阿哌沙班 P2Y12抑制剂的双联抗栓治疗方案主要终点事件发生率和出血风险最低。在前期PIONEER AF-PCI、RE-DUAL PCI的基础上，AUGUSTUS进一步证实了房颤合并ACS/PCI的患者中NOAC P2Y12受体拮抗剂双联抗栓策略的优势。

（五）TAVR在低危患者中的应用

　　早期PARTNER系列研究已证实在中高危外科主动脉瓣置换术（SAVR）重度主动脉瓣狭窄（AS）患者中，经导管主动脉瓣植入术（TAVR）治疗不劣于SAVR，某些患者行TAVR的安全性及有效性甚至高于SAVR组。而随着十余年来TAVR技术的发展及器械的改进，极大地降低了TAVR的并发症并且改善了临床预后。但在SAVR手术低危的重度AS患者中，尚无TAVR治疗的相关数据。

　　2019 ACC公布的PARTNER 3研究结果显示，与SAVR相比，TAVR显著降低了主要终点（1年时死亡、卒中和再住院的复合终点）的发生率，30天卒中率、卒中或死亡发生率、新发房颤率亦显著降低。此外，TAVR组患者的平均住院时间较短，30天不良预后结局风险亦较低；主要血管并发症、永久性起搏器植入、中/重度瓣周漏发生率无差异。

　　2019 ACC同期公布的EVOLUT研究结果同样显示，对于低危的重度AS患者，自膨胀式TAVR主要终点发生率不劣于SAVR。

　　基于上述两项TAVR在低危重度AS患者中应用的临床研究结果，8月16日，FDA将TAVR的适应证扩大至可用于外科手术低危的严重AS患者，至此，TAVR的适应证已覆盖整个风险范围，包括不适合手术的患者、高危和中危患者以及低危患者。

（六）STEMI合并多支血管病变血运重建策略选择

　　2019 ESC公布的COMPLETE研究为一项多中心、随机、对照研究，旨在评价STEMI合并多支血管病变患者，完全血运重建与仅处理罪犯病变两种策略的预后影响，主要终点为心血管死亡或心梗的复合终点，次要终点为心血管死亡、心梗、缺血驱动的血运重建的复合终点。随访3年研究结果显示，与仅处理罪犯血管相比，完全血运重建组主要终点发生率显著降低，但心血管死亡和全因死亡并无显著差异。随着PRAMI、CvLPRIT、DANAMI-3-PRIMULTI、CAMPARE-ACUTE等研究的发布， STEMI合并多支血管病变患者的完全血运重建策略的指南推荐级别不断提升。2017年ESC STEMI指南已将完全血运重建策略提升至IIa类推荐。COMPLETE研究将为STEMI合并多支血管病变患者的完全血运重建策略再添新证。

（七）、移动互联网时代大数据对于心血管疾病早期诊断的意义

　　近年来可穿戴健康设备的迅速流行，以及能够追踪心率和其他健康数据的新型医疗保健应用程序出现，移动健康大数据将在未来会给医疗领域带来重大变革。ACC 2019公布的Apple Heart研究证实，可穿戴健康设备在部分佩戴者中有效地发现是否存在房颤，帮助对房颤进行早期诊断。该研究将对移动互联网大数据时代心血管疾病的早期诊断提供了一个全新的方向和思路。

作者：葛均波　戴宇翔（上海市心血管病研究所，复旦大学附属中山医院）