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正月里来是新年呐 金猪纳福开门红 快过年啦！ 先给大家拜个早年！  在即将到来的金猪年里，让我们用更多的真知来增进我们的学业与事业，更上一层楼！ 为此，特别请出《神经病学与神经康复学杂志》主编管阳太教授，带领大家一起回顾神经干细胞治疗缺血性脑卒中的研究历程。 点击”阅读原文“，可下载完整原文PDF 谢冲, 管阳太. 神经干细胞在缺血性脑卒中中的临床应用现状[J]. 神经病学与神经康复学杂志, 2018, 14(4):185-190. 序 言 脑卒中后及时的康复训练可以促进大脑的重塑和神经功能的恢复，但是恢复的效果随着时间的迁延而减退，且神经功能恢复在数月后进入“高原期”，神经内源性修复存在时间局限性。 虽然通过促进神经和血管再生可以提高神经功能恢复水平，但迄今为止，所有通过促进内源性神经修复来改善脑卒中患者临床症状的药物尝试都是失败的。 本文从NSC的治疗机制、临床级细胞制备、临床前研究、临床研究 4个方面，回顾NSC治疗缺血性脑卒中的研究历程。 1 NSC 治疗脑卒中的机制 目前认为，NSC 主要通过以下三个方面的机制发挥治疗作用。 ◎ 直接替代梗死组织中的神经元，修复神经通路 ◎ 通过旁分泌、免疫调控等手段发挥神经保护作用 ◎ 促进内源性神经和血管再生 2 人源性NSC 制备技术的发展 人源性NSC是一种较好的脑卒中治疗选择。 早期的人源性NSC大多来源于捐献的胚胎，目前已实现从体细胞到诱导NSC的转化，解决了取材困难和免疫排斥的难题。
但在使用人源性NSC时，同样面临一些问题，如NSC培养所形成的细胞球内混杂不同增殖阶段的干细胞或前体细胞，细胞同质性较差，影响干细胞实验结果的效力。人源性NSC随着不断传代，表现出增殖活性降低、基因突变增多等现象，且传代细胞在细胞活力和分化潜力上亦不尽相同。
为解决上述问题，转录因子Myc被用于人源性NSC的改造，以保持NSC基因型的稳定，进而形成“永生细胞系”。 ReNeuron公司生产的CTX细胞是一种成熟的人源性NSC产品，被当前绝大多数临床前实验和临床研究所应用，通过将c-Myc基因连同控制元件插入NSC基因中，在维持细胞多能性和增殖活性的同时，确保细胞处于相同的增殖阶段，并批量保存于“细胞银行”中。一旦细胞被输注入体内，c-Myc与控制元件发生甲基化而失去作用，可防止干细胞的永久增殖。CTX细胞已逐步实现自动化生产和储存，出厂后可以直接进行临床注射使用，而无需进行再次复苏与检测，真正实现了商业化随取随用。 3 NSC治疗缺血性脑卒中的临床前研究 NSC治疗缺血性脑卒中的临床前研究，最常采用的缺血性脑卒中动物模型为大鼠线栓法大脑中动脉阻断模型，并已积累大量有关NSC治疗缺血性脑卒中的数据，为NSC治疗脑卒中临床研究的开展奠定了基础。 4 NSC治疗缺血性脑卒中的临床研究 目前已完成或正在进行中的2项人源性NSC治疗缺血性脑卒中的临床试验均采用CTX细胞。 PISCES Ⅰ期临床试验已在英国完成，数据已发表。 这是第1项人源性NSC治疗缺血性脑卒中的临床试验。 研究设计：开放的单臂研究 研究对象：11例年龄为60岁以上的处于稳定期的缺血性脑卒中男性患者 治疗方法：1×10^6、5×10^6、10×10^6或20×10^6个CTX细胞脑内注射 主要终点事件：脑内注射CTX细胞的安全性和耐受性 次要终点事件：治疗后24个月时的神经功能评分 研究结果：NSC可以改善患者的神经症状评分 不良反应：未发现严重不良反应。
PISCES Ⅱ期临床试验已完成患者招募工作 研究设计：多中心、单臂、开放研究 研究对象：大脑中动脉区缺血性脑卒中后遗留上肢瘫痪的40岁以上男性或女性患者，至少21例 治疗方法：在脑卒中后3个月时，接受脑内注射20×10^6个CTX细胞（即PISCES Ⅰ期临床试验中采用的最高细胞数） 主要终点事件：观察周期为12个月，上肢功能恢复情况、NIHSS评分、Barthel指数、改良Rankin评分 小结与展望 小结 NSC治疗缺血性脑卒中的临床前研究和Ⅰ期临床试验均显示出光明前景，但存在如下局限： ◎ 样本量小、观察期短，无法发现相对少见的不良反应（包括成瘤性） ◎ 外源性NSC在注射入人体后，必须严密监测其增殖特性，以防肿瘤生成 ◎ 未详细规范入组患者的生活方式和康复锻炼方法，可能会干扰研究结果 展望 今后有待开展更多设计合理的NSC治疗缺血性脑卒中的临床研究，推动NSC在缺血性脑卒中患者中的合理应用。 |
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